“真”视频“绘”科普丨从一则新闻了解PALB2基因——乳腺癌的另一定时炸弹

近期，美国哥伦比亚广播公司（CBSNews）报道了一例具有乳腺癌家族史的女性经基因检测检出携带PALB2突变，指出该基因可导致细胞异常，使女性携带者罹患乳腺癌的终生风险平均增加近13% ，尤其是那些有家族史的风险的人群患病风险升至58% 。这则新闻引发了我们对PALB2与乳腺癌发生的关系以及PALB2基因检测意义的思考。
PALB2基因突变与乳腺癌的关系
众所周知，乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）的检测对于乳腺癌的患病风险评估及早期诊断都有重要意义，而事实上，乳腺癌致病基因远不止这两个成员，例如视频中报道的PALB2基因就被认为是继BRCA1/2基因之后的第3个乳腺癌关键基因。
PALB2基因早在2006年被首次确定，是位于16号染色体短臂（16p12.2）上的基因，全长38kb ，包含13个外显子，编码肿瘤抑制蛋白Palb2[1] 。科学家早期认为，异常的PALB2基因会使女性患乳腺癌的风险增加一倍，而后续研究证实增加风险要高得多。
在致病机制上， PALB2基因通常编码的Palb2蛋白与BRCA2基因编码的蛋白相互作用形成BRCA1-PALB2-BRCA2复合物，共同构成同源重组修复途径的一部分，并在保持基因组稳定和调节细胞周期中发挥着重要作用[2] 。因此， PALB2基因的功能缺失性突变是乳腺癌的易感因素。国内研究数据显示，中国健康人群中PALB2致病性胚系突变的频率仅为0.19% ，但在年龄≤30岁的女性乳腺癌患者群体， PALB2突变的频率很高（1.85% ， P<0.0001）[3] 。
在发病风险上，研究表明， PALB2基因是乳腺癌高外显率的易感基因，突变携带者罹患乳腺癌的风险显著升高。中国PALB2胚系突变女性携带者乳腺癌发病风险为一般女性的5倍，在40岁以下人群中发病风险增加7～8倍，在40～60岁人群中增加5～7倍，在60岁以上人群中增加4倍[4] 。 PALB2胚系致病突变携带者在70岁之前罹患乳腺癌的风险高达33–58% ，而这一比例在家族聚集性高风险人群中可达44%-68%[5] 。

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图1.携带PALB2致病性变异的女性患乳腺癌的累积风险[5]
PALB2基因检测的指南推荐
目前，国内指南明确推荐，针对健康PALB2突变携带者，乳腺癌早诊筛查可以从30岁开始每年1次乳腺X线摄影和每半年1次乳腺超声检测，可考虑增加乳腺MRI检测[6] 。研究表明，雌激素受体阴性（ER-）或者三阴性乳腺癌患者则更易携带PALB2基因突变，患者预后更差，总体生存期更短[4] 。指南同步建议早发性、三阴性乳腺癌及有乳腺癌家族史的患者进行PALB2基因检测，指导遗传风险和靶向治疗。

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图2.摘自《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）—家族遗传性乳腺癌》[6]

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图3.摘自《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》[7]
PALB2突变乳腺癌患者的治疗
针对PALB2突变乳腺癌患者的治疗， II期临床研究TBCRC048则做出了很好的探索[8] ，研究纳入了53名晚期乳腺癌患者，携带gPALB2突变的患者在使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗后，客观缓解率达到82%（9/11），疾病控制率为100%（11/11），中位无进展生存期为13.3个月。该研究不仅强调了基因检测能够指导乳腺癌患者的治疗，还将晚期乳腺癌患者应用PARP抑制剂的标志物从BRCA1/2拓展到PALB2甚至于其他HRR基因。

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图4.TBCRC048研究数据[8]
另外， 2020年ESMO《肿瘤学年鉴》上发表了一篇案例[9] ，一位42岁的女性转移性乳腺癌患者（HR+,HER2-），于2012年在经历了新辅助激素治疗、手术切除及辅助化疗。 2017年发现局部复发，一线持续使用紫杉醇药物化疗至2019年1月，患者发生肝、肺多发转移，进行基因检测结果显示携带PALB2p.Tyr551*和p.Ser859*且BRCA1/2为阴性，随后二线入组临床试验使用PARP抑制剂奥拉帕利（300mg,bid）单药治疗， 3个月后疗效评估为部分获益（PR）， 6个月后肿瘤缩小70%（PR）。看得出，即便在PALB2突变的乳腺癌患者的后线治疗中， PARP抑制剂奥拉帕利也发挥着动态且持久的获益疗效。