争议中上市，渐冻症新药获FDA批准

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9月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准Amylyx公司研发的新药Relyvrio（此前为AMX0035）上市，用以治疗成人肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）。 Relyvrio可单独使用，也可与现有药物组合使用。它是FDA批准的第三款ALS治疗药物，也是首个既能显著减缓疾病进展与功能衰退，又能增加患者生存时间的疗法。
01
研发背景
ALS是一种由脑和脊髓中运动神经元坏死导致的进行性神经退行性疾病。随着病程进展，患者的肌肉功能将严重受损，运动、讲话和呼吸能力逐渐丧失，最后多因呼吸衰竭死亡。流行病学研究表明， 10万人中每年会有1-2.6人患ALS ，患者平均58-60岁，患病后的生存时间仅为3-4年。
由于患病人数少，发病机制不明，动物疾病模型缺失等原因。针对ALS的新药开发长期停滞不前。近年来，随着市场的增长和“冰桶挑战”等热点事件的出现，业界对ALS的兴趣逐年增加。

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扎克伯格、盖茨完成冰桶挑战
然而到目前为止，能治愈ALS的特效药尚未出现。此前， FDA仅批准过两款用于治疗ALS的药物——1995年上市的利鲁唑和2017年上市的依达拉奉。前者可延长患者生存时间，后者虽然因其改善运动功能的效果在美国上市，但由于实验设计和数据方面的问题未被欧洲批准使用。因而，全球逾20万患者亟待新药物的问世。
02
临床试验
Relyvrio是由苯丁酸钠（sodiumphenylbutyrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）组成的复方口服制剂。现有假说认为它可通过减轻内质网应激和线粒体功能紊乱，减少神经元的死亡，从而发挥治疗ALS的作用。

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Relyvrio（AMX0035）的作用机制
Amylyx
在2017年发起的多中心II期临床试验CENTAUR中，研究者招募了137位ALS患者参加为期6个月的安慰剂对照随机试验，其后又开展了开放标签延长试验。服药组每次服用3克苯丁酸钠与1克牛磺酸二醇，前三周每天一次，之后每天两次。试验结果表明，患者在标准疗法的基础上服用Relyvrio可显著减缓ASL引发的运动功能下降：以修订版肌萎缩侧索硬化症功能评定量表（AmyotrophicLateralSclerosisFunctionalRatingScale–Revised ， ALSFRS-R）为标准，服药组ALSFRS-R分数平均每月降低1.24 ，而安慰剂组每月降低1.66 ， 24周时服药组总分比安慰剂组高2.32分，达到了临床主要终点；次要终点的数项指标组间差异均不明显；不良反应多为腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染和胃肠道不适。

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CENTAUR试验结果
Amylyx
正在进行的III期试验， PHOENIX预计将招募600名患者，在为期48周的随机、安慰剂对照试验中进一步评价Relyvrio治疗ALS的安全性与有效性。主要药效评价指标为试验过程中ALSFRS-R评分的变化和患者生存情况。 Amylyx计划在2024年完成PHOENIX试验并公布试验结果。
03
上市之路
基于CENTAUR结果， 2021年12月FDA接受了Amylyx的新药上市申请并将其列为优先评审药物。根据处方药使用者费用法案（PreionDrugUserFeeAct ， PDUFA）， FDA将于今年6月29日前宣布结果。但好景不长， 2022年3月， FDA组织的第一次外周与中枢神进系统药物咨询委员会（PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee ， PCNSDAC）评审会议上，专家组以6:4的投票结果表达了对Relyvrio的临床试验规模小，数据缺失，统计方法适用性等问题的质疑。