CAR-T浸润实体瘤两步：IFN-γ和ICAM-1介导( 二 ) _健康小知识

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和血液瘤中恰恰相反的是，激活的EGFRCAR-T细胞通过癌细胞介导ICAM-1的表达。 ICAM-1的表达受多种炎症细胞因子控制，包括激活的T细胞产生的TNF-α和IFN-γ 。在共培养后显示， EGFRCAR-T可增加靶细胞上ICAM-1的表达，而CD20CAR-T细胞则不能。

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二者相比之下， TNF-α诱导BxPC3细胞ICAM-1表达的效果远不如IFN-γ ，因此认为IFN-γ的作用更值得关注。 EGFRCAR-T细胞能够诱导BxPC3肿瘤细胞中IFN-γ信号的关键分子STAT1的磷酸化。

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对透明细胞肾细胞癌(ccRCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的TCGA数据集的分析显示，在人肺鳞癌中，活化的CD8+T细胞、IFN-γ和ICAM-1之间存在正相关。
由此，靶向实体瘤的CAR-T细胞的浸润途径可明确为两步，使CAR-T能够从外周转向肿瘤内部：
【CAR-T浸润实体瘤两步：IFN-γ和ICAM-1介导】（1）外周CAR-T激活后产生IFN-γ ，诱导ICAM-1表达上升；
（2）ICAM-1高表达调控CAR-T从优先外周活化转向了优先在肿瘤中心富集，从而和实体瘤内部肿瘤细胞相互作用。

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小结
这一研究的结果与CAR-T杀伤肿瘤不需要IFN-γ？的结论相吻合，并更进一步找出ICAM-1这一调控因素。粘附分子中， ICAM-1/LFA-1相互作用干扰，通过抗体或shRNA阻断，阻止CAR-T细胞在肿瘤岛富集。当T细胞受到多种外部刺激时，包括抗原和趋化因子， LFA-1的亲和性和聚集性在一个由内向外的信号传递过程中增加，这促进了整合素与ICAM-1的结合。类似的分子和机制是否也能调控CAR-T细胞的抗肿瘤作用，还仍有待证实。
以EGFR为例，这一靶点在大约40-89%的NSCLC中过表达，并在NSCLC的进展中发挥着重要作用。此外EGFR也是胰腺癌、三阴乳腺癌等恶性实体瘤治疗的潜在靶点。但截至2022年7月， Clinicaltrials.gov上可查到10项关于EGFRCAR-T的临床试验，多数试验地点在国内，适应症倒很丰富。（CAR-T临床阶段靶点概况及未来）比起Claudin18.2这样的“明星”靶点来说， EGFR靶点面对实体瘤的数据还不够亮眼，也存在结构改进的较大需求。
Clinicaltrial.gov上的数据显示，涉及IFN-γ或ICAM与CAR-T治疗的临床试验仅有一项IFN-γ联合CAR-T难治性恶性胸水腹水的临床试验（Sponsor江南大学附属医院），目前尚未开始。
参考资料Kantari-MimounC,BarrinS,VimeuxL,HaghiriS,GervaisC,JoaquinaS,MittelstaetJ,Mockel-TenbrinckN,KinkhabwalaA,DamotteD,LupoA,SibonyM,AlifanoM,DondiE,BercoviciN,TrautmannA,KaiserAD,DonnadieuE.CART-cellEntryintoTumorIsletsIsaTwo-StepProcessDependentonIFNγandICAM-1.CancerImmunolRes.2021Dec;9(12):1425-1438.doi:10.1158/2326-6066.CIR-20-0837.Epub2021Oct22.PMID:34686489.SalmonH,FranciszkiewiczK,DamotteD,Dieu-NosjeanMC,ValidireP,TrautmannA,Mami-ChouaibF,DonnadieuE.MatrixarchitecturedefinesthepreferentiallocalizationandmigrationofTcellsintothestromaofhumanlungtumors.JClinInvest.2012Mar;122(3):899-910.doi:10.1172/JCI45817.Epub2012Feb1.PMID:22293174;PMCID:PMC3287213.
来源：闲谈Immunology2022-07-28
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