《自然·神经科学》：破解肝脏影响阿尔茨海默病进展之谜！( 二 )

此外，通过双光子成像，研究人员还发现肝脏来源的apoE4显著抑制了脑动脉的脑血流速度，降低了脑动脉血管舒张的频率，提高了振幅，同时减少了血管分支的数量。
这些结果表明，外周apoE4表达可能通过损害脑血管的完整性和功能而对脑产生负面影响。
为了进一步研究肝来源的apoE4能够损伤大脑的分子机制， Bu团队将iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠脑内与血管相关的细胞群分离出来，通过单细胞测序技术（scRNA-seq）发现，外周apoE4明显下调了与血管内皮功能及血脑屏障完整性相关的基因（Ang ， Ptpn2 ， Pdgfb ， Ahr）的表达，损伤星型胶质细胞终足，下调AQP4蛋白。

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火山图展示iE4/Cre+小鼠的星型胶质细胞相较对照组上调和下调的基因（左）；
iE4/Cre+小鼠及对照组小鼠脑切片做星型胶质细胞GFAP与AQP4蛋白的荧光共染图（右）
此外，外周apoE4还上调了与内皮细胞固有免疫反应相关的基因（Cxcl14 ， Ly6c1 ， Ly6a），以及与抗原加工（H2-K1 ， Psmc6），血管内皮生长因子（Vegfa) ，基质重塑和迁移（Vwa1,Mgp,Spock2），氧化压力（Prnp）等相关的基因，这可能共同参与损害了血脑屏障的完整性和脑血管功能。
最近的研究表明，置换年轻的血液可以抵消与年龄有关的认知衰退[7,8] 。为了研究具有不同apoE亚型的年轻血浆如何影响年龄相关的认知功能， Bu团队还分别将来自年轻的iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠的血浆置换到老年野生型小鼠体内。
有趣的是，他们发现iE3/Cre+来源的血浆明显改善了老年小鼠的认知功能，降低了血管相关的星形胶质细胞和小胶质细胞增生，增加了AQP4的表达。而置换了来自iE4/Cre+年轻小鼠血浆的老年鼠不仅没有任何改善认知，降低胶质增生的作用，反而明显加重了血脑屏障的渗漏。

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双光子成像展示小鼠血脑屏障的完整性（左）；
星型胶质细胞GFAP或小胶质细胞Iba1与内皮标记物Glut1的荧光共染图（右）
最后， Bu团队还将iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠和经典的AD模型鼠APP/PS1小鼠杂交，用于探究外周apoE亚型对脑内Aβ蛋白沉积的影响。
他们发现，在APP/iE3小鼠的脑内Aβ斑块沉积显著减少，与突触功能密切相关的突触后致密蛋PSD95表达增加，星形胶质细胞增生现象也明显减少。而APP/iE4小鼠的改变则正与之相反，肝脏来源的apoE4显著加剧了大脑淀粉样蛋白病理。

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APP/iE3和APP/iE4小鼠脑切片做Aβ染色
总之， Bu团队发现了肝脏表达的apoE4促进内皮细胞免疫反应，同时增加血管相关胶质增生，损害脑血管功能和突触可塑性，加剧了大脑淀粉样蛋白病理，从而损伤了小鼠的大脑功能和认知行为。
此外， Bu团队还证实了apoE3而不是apoE4的年轻血浆改善了老年小鼠的认知能力，对大脑功能产生了有益的影响。由于AD治疗中靶向apoE的药物可能涉及同时调节大脑和外周的apoE ， Bu团队的研究为如何通过个体化治疗靶向AD患者外周中的apoE亚型提供了机制见解。

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参考文献：
[1]Liu,C.C.etal.PeripheralapoE4enhancesAlzheimer’spathologyandimpairscognitionbycompromisingcerebrovascularfunction.NatureNeuroscience.25,1020-1033(2022).
[2]Guo,T.etal.MolecularandcellularmechanismsunderlyingthepathogenesisofAlzheimer’sdisease.Mol.Neurodegener.15,40(2020).
[3]Farrer,L.A.etal.Effectsofage,sex,andethnicityontheassociationbetweenapolipoproteinEgenotypeandAlzheimerdisease.ameta-analysis.apoeandAlzheimerdiseasemetaanalysisconsortium.JAMA278,1349–1356(1997).