《自然·神经科学》：破解肝脏影响阿尔茨海默病进展之谜！

*仅供医学专业人士阅读参考
apoE这个载脂蛋白，作为阿尔茨海默病（AD）研究中的明星分子，这几十年来一直备受科学家的关注。
apoE有2、3和4三个亚型，其中apoE4是AD最重要的遗传风险因素。 apoE4会加剧淀粉样蛋白Aβ的聚集，减少树突密度，并通过减少突触谷氨酸受体影响突触可塑性。
然而， apoE在中枢神经系统和外周都有表达，在脑里主要由星型胶质细胞表达，外周则主要由肝细胞表达。那么阿尔茨海默病作为中枢神经系统疾病，来自于外周的apoE是否也是该病的致病因素？apoE不同亚型的致病效果是否一样？它们的致病机制又是什么？
近日，科学家给出了答案。
由妙佑医疗国际（MayoClinic）GuojunBu和Chia-ChenLiu领衔的研究团队，在《自然·神经科学》上发表重要研究成果[1] 。
他们发现，外周apoE也是阿尔茨海默病的致病因素。而且不同亚型的apoE（apoE3和apoE4）对大脑功能和病理结果的影响是完全相反的。
具体来说，肝脏来源的apoE4通过损害脑血管功能和突触可塑性，降低小鼠记忆能力和认知能力，并增加了血管相关的胶质细胞增生，加剧了脑淀粉样蛋白病理；而外周apoE3的作用却正与之相反。

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论文首页截图
AD最主要的病理特征是淀粉样Aβ蛋白沉积。 AD作为最常见的一种进行性神经退行性疾病，发病率与遗传和环境等多种因素相关[2] 。
【《自然·神经科学》：破解肝脏影响阿尔茨海默病进展之谜！】流行病学研究表明， apoE4显著增加AD发病风险，并以基因剂量依赖的方式提高AD发病率。据文献记录，携带一个apoE4等位基因， AD的患病风险便提高3到4倍，而同时携带两个apoE4等位基因，患病风险则提高至9到15倍[3] 。
与常见的apoE2或apoE3相比，大量研究发现apoE4不仅会调控AD患者大脑中淀粉样斑块、tau蛋白和TDP43等蛋白的表达水平，同时也会影响正常的大脑功能，加速非痴呆个体与衰老相关的认知能力下降[4] 。
一项肝移植研究结果显示，受体血浆中的apoE亚型状态与供体的基因型一致，而脑脊液中的apoE仍保持不变，与受体一致[5] 。这说明，由于血脑屏障的存在，外周的apoE和中枢神经系统中的apoE是物理分离的。
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然而，由于外周和大脑都可独立表达apoE ，因此，我们很难抛开中枢的apoE ，单独评估外周的apoE异构体对中枢神经系统功能的影响，以及它对AD疾病进展的具体贡献。
为了回答这个问题，研究人员在apoE全敲小鼠的基础上，再利用肝脏特异性表达的cre小鼠（Alb-Cre），建立了仅在肝脏中表达apoE3（iE3/Cre+）或apoE4（iE4/Cre+），而不会在大脑中表达任何apoE亚型的小鼠模型。
随后，研究人员通过行为学和电生理实验，分别对iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠的认知行为以及与学习记忆相关的长时程增强（LTP）进行检测。
结果显示， iE3/Cre+小鼠的记忆力和神经元的突触可塑性均增强，而iE4/Cre+小鼠的记忆功能损伤，突触可塑性也降低。这说明肝脏来源的apoE3可促进大脑功能，而apoE4则破坏了大脑功能。

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iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠海马脑切片CA1区场兴奋性突触后电位记录
既然外周的apoE4能够损伤大脑，这就说明apoE4可能破坏了血脑屏障。
考虑到血脑屏障功能障碍与AD的发病相关[6] ，于是，研究人员检测了小鼠的脑血管通透性。结果发现， iE4/Cre+小鼠表现出明显的脑血管通透性增加，内皮细胞上的紧密连接蛋白（CLDN5）和脚手架蛋白（ZO1）均表达下降，血脑屏障渗漏。