团队|中山六院邓艳红团队首创结直肠癌新辅助免疫治疗新方案，有望改变临床实践首创|化疗|中山|研究|患者|肿瘤

10月21日，中山大学附属第六医院肿瘤中心主任邓艳红教授牵头开展的“新辅助特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）治疗错配修复蛋白缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的局部进展期结直肠癌的单中心、平行、非对照、随机、II期临床试验（PICC）”的近期疗效结果在《柳叶刀-胃肠病学与肝脏病学（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》（2020 IF：18.486）在线发表。法国圣安东尼医院肿瘤内科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）发表同期述评，认为该新辅助免疫治疗策略对于dMMR/MSI直肠癌患者的器官功能保护以及体力较弱的结肠癌患者具有重要的临床意义。
【团队|中山六院邓艳红团队首创结直肠癌新辅助免疫治疗新方案，有望改变临床实践】

根据结直肠癌的发生机制，可以分为染色体不稳定型和微卫星不稳定型。既往研究报道微卫星高度不稳定型（MSI-H）的结直肠癌，由于具有高的肿瘤突变负荷和大量的淋巴细胞浸润，对以PD-1单抗为代表的免疫治疗较为敏感，且越早使用获益越大。我院开展的此项PICC研究是全球首个报道的术前使用抗PD-1单克隆抗体单药或联合COX-2抑制剂治疗dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者的前瞻性临床试验。研究共入组34例符合入排标准的dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者，随机分为特瑞普利单抗联合塞来昔布组或特瑞普利单抗单药治疗组。研究结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的病理完全缓解率（pathological complete response ， pCR）高达88% ，特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率为65% 。这意味着有88%和65%的患者在接受研究方案规定的6个周期（3个月）新辅助免疫治疗后，在手术切除的原发肿瘤样本和所有采样的区域淋巴结中已经没有任何肿瘤细胞残留。相比之下，传统新辅助化疗或放化疗的pCR率仅为9-25% 。此外， 34例患者中有33例（97%）达到了主要病理缓解（major pathological response ， MPR），即手术切除的原发肿瘤样本中残留的肿瘤细胞≤10% 。该研究治疗方案为患者带来的较高的病理缓解率为后续器官功能保护和“等待观察”策略的实施提供了更多机会。研究同时证明了特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布的新辅助免疫治疗策略安全可行，所有入组患者在治疗期间无一例出现疾病进展，且都如期接受了R0根治性手术。新辅助治疗期间，仅1例患者（3%）出现了3级或以上不良反应（3级谷草转氨酶升高），而传统新辅助化疗或放化疗3级或以上不良反应发生率为9-38% 。研究证实了dMMR/MSI-H患者术前接受PD-1单抗特瑞普利单抗的高效性和安全性，为这部分患者术前使用PD-1单抗治疗提供了循证医学证据。
错配修复蛋白缺陷（mismatch repair-deficient ， dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high， MSI-H）的结直肠癌约占所有结直肠癌患者的15% 。错配修复（MMR）是一种重要的DNA修复机制。这种修复系统主要由四个蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）构成，能够准确地识别和修复在DNA复制或重组过程中产生的碱基错配和小范围的碱基缺失或插入，对维持基因组稳定性具有重要作用。错配修复蛋白缺陷（dMMR）是参与MMR修复基因发生了突变，导致基因功能缺陷，错配修复能力下降或缺失。微卫星高度不稳定（MSI-H）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，常由dMMR导致的错配修复功能缺陷引起。