治癌抗衰二合一？《自然》新研究揭示免疫疗法还能清除衰老细胞

【治癌抗衰二合一？《自然》新研究揭示免疫疗法还能清除衰老细胞】·通过免疫检查点阻断治疗，选择性抑制PD-L1阳性衰老细胞的积累，可能成为一种比传统抗衰老疗法更有前景的治疗策略。

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2017年，皮肤科顶刊《美国医学会杂志-皮肤病学纪要》（JAMADermatology）曾发表论文，部分使用PD-1/PD-L1抑制剂的癌症患者有了神奇的“副作用”：白发变黑。
近年来，免疫检查点阻断（ICB）在治疗癌症方面取得了很大进展，其中基于PD-1抗体的免疫疗法已造福无数癌症患者，也是临床研究和新药开发的热门，其发现者获得了2018年诺贝尔生理或医学奖。如今它又有望被拓展到抗衰老治疗中，改善衰老相关的非酒精性脂肪性肝炎等疾病。
11月2日，《自然》（Nature）杂志在线发表了《BlockingPD-L1–PD-1improvessenescencesurveillanceandageingphenotypes》（阻断PD-L1/PD-1通路改善衰老（免疫）监视和衰老表型）。来自日本东京大学的MakotoNakanishi团队研究发现， PD-L1在衰老细胞中的异质性表达，在衰老细胞累积以及与衰老相关的炎症中起着重要作用，通过免疫检查点阻断来消除PD-L1阳性的衰老细胞，或许是一种颇具前景的抗衰老治疗策略。

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论文截图。
过去的研究表明，衰老细胞的积聚是与年龄相关的炎症的主要原因。由癌基因诱导的衰老肝细胞和由损伤诱导的衰老星状细胞，可以分别被活化的T细胞和自然杀伤细胞消除。然而，人们对自然衰老过程中免疫系统如何监控细胞衰老，以及如何利用它改善衰老过程的潜力知之甚少。
对此， MakotoNakanishi团队利用自主开发的p16-CreERT2-tdTomato小鼠模型，探究了PD-L1在体内衰老细胞中的表达，发现PD-L1阳性细胞群在衰老细胞中显著且特异性地增加，并且在体内随着年龄的增长而积累。此外，在相同的细胞类型中，与PD-L1细胞相比， PD-L1阳性衰老细胞表达了更多的炎症相关基因。也就是说，比起衰老细胞数量的简单增加， PD-L1阳性衰老细胞的积累，可能会产生更有害的后果。
他们的研究还表明， PD-L1阴性的细胞对T细胞免疫监视敏感，而PD-L1阳性的细胞却对此有抵抗力。作为细胞衰老相关的分泌表型， SASP通过吸引免疫细胞进入受损组织而参与衰老细胞的免疫监视，但PD-L1表达却与较高水平的SASP相关，在机体出现SASP的情况下，也可以成功逃脱免疫监视。
团队在自然衰老小鼠、肝脏正常或诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，测试PD-1抗体的作用。结果发现，衰老细胞的免疫监视涉及CD8+T细胞，抗PD-1治疗可以减少衰老细胞总数以及PD-L1阳性细胞群，以活化CD8+T细胞的方式，改善多种疾病衰老相关表型。比如，和衰老相关的肺泡体积增加、肝脂质沉积、握力下降和运动技能下降，均得到了显著改善。
而且和传统抗衰老药物ABT263（小分子Bcl-2抑制剂）相比，抗PD-1治疗对于非酒精性脂肪性肝炎的发病机制更有效，在改善肝脂肪变性方面更突出。清除PD-L1阳性衰老细胞，可以增加肝脏低密度脂蛋白（LDL）分泌，减少非酒精性脂肪性肝炎进展中的脂质积累。
此前，已有研究表明，阻断PD-L1/PD-1通路，可以减少阿尔茨海默病模型的病理变化并改善认知障碍。 MakotoNakanishi团队希望可以通过同样的免疫检查点阻断法，开发出比传统疗法更有前景的抗衰老治疗策略。
针对抗PD-1药物副作用方面的报道，比如长期服用可能诱发全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌负担，研究团队表示，在他们试验的短期治疗（三周抗PD-1治疗）中，没有观察到这些效应。团队认为， “为了控制年龄相关疾病的免疫治疗，可能有必要通过考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡，以及减少给药的剂量和频率，来优化每种治疗的使用。 ”