细胞|CCR：PD-1/PD-L1一相逢，便胜却其他标志物！ cutoff|标志物|研究|患者|疗效

近年来，免疫疗法在癌症治疗领域大放异彩。
其中， PD-1/PD-L1抑制剂无疑是最大赢家。不过， PD-1/PD-L1抑制剂也一直被诟病治疗有效率不高，对于肺癌的客观有效率不足30% 。
如何将免疫检查点抑制剂更加精准的用于患者，也成为科学家研究的重心之一。
通过免疫组化来定量PD-L1是目前最广泛被验证和使用的生物标志物，用于预测患者是否可以从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。不过，由于PD-L1表达的异质性，仍然有相当多PD-L1低表达的患者可以从该治疗上获益，反过来在PD-L1高表达的患者中治疗有效率也有限[1] 。所以我们需要探索更好的生物标志物。
近日，美国耶鲁大学医学院的David L. Rimm领衔的研究团队在 Clinical Cancer Research 期刊发表重要研究成果[2] 。
他们发现 PD-1/PD-L1共定位评分与非小细胞肺癌（NSCLC）患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗获益相关，或许能取代传统的PD-L1的TPS评分，成为更有效的预测标志物。

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论文截图
PD-1和PD-L1在肿瘤微环境中的不同细胞表达，它们相互作用可以传导抑制性的信号，使T细胞攻击肿瘤细胞的能力降低。 PD-1/PD-L1抑制剂就是通过阻止PD-1与PD-L1相遇，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤力[3] 。
近年来，科学家通过对PD-1/PD-L1空间关系的研究，发现 PD-1/PD-L1邻近程度与PD-1/PD-L1抑制剂疗效具有相关性[4-6] 。最近， Sa?nchez-Magraner团队采用荧光共振能量转移（FRET）技术评估PD-1/PD-L1相互作用，同样发现接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤和NSCLC患者总生存期（OS）与PD-1/PD-L1相互作用相关[7] 。
研究人员猜想当细胞与细胞之间靠的比较近，也就是PD-1/PD-L1共定位（指不同荧光发出的颜色占据图像中的相同像素）评分较高的时候，而不仅仅是PD-L1高表达， PD-1/PD-L1抑制剂可以更有效的发挥抗肿瘤作用。
为了解决这个问题， Rimm团队对耶鲁纽黑文医院154名NSCLC患者的肿瘤组织微阵列（TMA）进行分析。所有的肿瘤TMA是先前分两批制作的，标号分别为YTMA 404和YTMA 471 。这些患者都接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

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QIF估算PD-1/PD-L1的共定位评分
研究人员评估了124名患者肿瘤组织PD-1/PD-L1共定位评分。接下来，依据最佳疗效（BOR）将患者分为有疗效组（CR ， PR；30人）与无疗效组（SD ， PD；91人）。与无疗效组相比，有疗效组明显具有更高的共定位评分（p=0.0012）。此外，持久临床获益（p=0.0211）与长期获益（p=0.0449）也均与更高的共定位评分相关。
患者的PD-1/PD-L1共定位评分在0到231之间，研究人员进一步将共定位评分中位数设置为cutoff值，共定位评分低于cutoff值的患者被分为低评分组（62人），高于cutoff值的患者被分为高评分组（62人）。结果显示，患者更长的OS（p=0.0249）和PFS（p=0.0341）均与PD-1/PD-L1共定位评分高相关。

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PD-1/PD-L1共定位评分与接受免疫治疗患者的疗效、临床获益、长期临床获益（＞12月）、更长的OS和PFS相关
既往有研究发现，与化疗相比， PD-1/PD-L1抑制剂作为二线及以上治疗对于NSCLC患者具有更好的疗效[8] 。那么，对于PD-1/PD-L1抑制剂一线或者二线及以上治疗， PD-1/PD-L1共定位评分表现又是怎样呢？
在本研究中， 69名患者（44.8%）接受PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗，另外85名患者（55.2%）接受PD-1/PD-L1抑制剂二线及以上治疗。有意思的是，在接受二线及以上治疗的患者中，共定位评分与持久临床获益相关（p=0.0147），在接受一线治疗的患者中却没有发现相关性。这是一个极具价值的发现，当然还需要扩大样本量来排除误差。