一个突变导致认知衰退：《自然》子刊研究提出阿尔茨海默病潜在新靶点

▎药明康德内容团队编辑
【一个突变导致认知衰退：《自然》子刊研究提出阿尔茨海默病潜在新靶点】2016年，一项针对阿尔茨海默病遗传因素的全基因组测序发现，蛋白激酶C（PKCα）的突变与疾病相关。其中， M489V突变仅在受阿尔茨海默病影响的家庭成员中出现。因此， M489V突变、蛋白激酶C对阿尔茨海默病的影响开始受到关注。
此前的研究指出， M489V突变可以将蛋白激酶C的活性提升约30% ，但科学界不清楚的是，这样的变化会对阿尔茨海默病的病理学产生怎样的影响？
在一项发表于《自然·通讯》的研究中，加州大学圣地亚哥分校AlexandraNewton教授带领的团队发现，仅仅是略微提升蛋白激酶C的活性，也足以在小鼠的大脑中造成生物化学、细胞层面的改变，以及认知损伤——这些变化与人类阿尔茨海默病患者的情况类似。因此，蛋白激酶C有望成为全新的阿尔茨海默病治疗靶点。

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蛋白激酶C可以调控多种蛋白质的功能，尤其是大脑中的蛋白。这种酶可以使得底物蛋白分子发生磷酸化，提升蛋白的活性以及与其他分子结合的能力。而在大脑中，通过调控突触中蛋白质的磷酸化状态，蛋白激酶C很可能对神经信号的传递起到重要作用。
为了分析蛋白激酶C在阿尔茨海默病中的作用，研究团队构建了蛋白激酶C中M489V突变的小鼠模型，并监测它们在此后一年多的生物化学指标和行为变化。
3个月时，这些小鼠大脑中的蛋白质磷酸化水平出现了显著变化，表明神经元蛋白质的调控出现了异常。 4个半月时，小鼠海马体的神经元表现出细胞层面的变化，包括突触抑制性、树突棘密度下降。 12个月时，小鼠在空间学习、记忆测试中表现下降，这为小鼠出现认知衰退提供了清晰证据。

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▲M489V突变造成小鼠海马体的树突棘密度下降、促进底物蛋白的磷酸化（图片来源：参考资料[1]）
“我们很意外地看到，蛋白激酶C活性的略微提升，足以在小鼠模型中重现阿尔茨海默病的症状， ”Newton教授说， “这项发现为内稳态的重要性提供了案例，即使仅仅是微调酶的活性，经过长期积累也可以引发病理症状。 ”
在结束了小鼠研究之后，研究团队希望明确类似的改变是否在人类患者中出现。为此，他们分析了患阿尔茨海默病的死者大脑的额叶皮层。相比于未患病的对照组，这些大脑的蛋白激酶C平均高出20% 。此外，已知的底物蛋白的磷酸化水平提升了大约3倍，进一步证实了人类阿尔茨海默病患者的蛋白激酶C活性增加。

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▲M489V突变小鼠的树突棘密度下降（图片来源：参考资料[2]；Credit：UCSanDiegoHealthSciences）
研究人员指出，除了M489V突变，还有很多突变可以造成蛋白激酶C的异常。这些突变或许能以类似的途径调控蛋白激酶C ，并诱发阿尔茨海默病。
这项研究还为未来的药物研发提供了新思路。目前，多种蛋白激酶C抑制剂用于癌症治疗，而这些药物或许能重新用于阿尔茨海默病的治疗。未来，聚焦于蛋白激酶C的研究有望找到预防或治疗阿尔茨海默病的有效药物。
参考资料：
[2]Enzymedrivescognitivedeclineinmice,providesnewtargetforAlzheimer's.RetrievedNov.28th,2022fromhttps://medicalxpress.com/news/2022-11-enzyme-cognitive-decline-mice-alzheimer.html