曹星玉教授：特异性TCR-T细胞或为治疗移植术后CMV感染新的利器( 二 ) *仅供医学专业人士阅读参考看

另一方面为如何在控制CMV的同时保持药物的低毒性，特别是allo-HSCT患者术后骨髓脆弱，药物的过度使用可能导致进一步的骨髓抑制，血象过低，则细菌、真菌感染将可能成为新的棘手问题。 ”
特异性TCR-T疗法展现治疗潜力，或可推广至更大领域
曹星玉教授团队在ASH2021大会上分享了“CMV特异性TCR-T细胞疗法”治疗allo-HSCT术后难治性CMV的研究进展。关于该研究取得的主要研究成果，曹星玉教授介绍道：“CMV激活在allo-HSCT患者中较为常见，部分患者药物治疗效果较差或药物耐受性低，无法完成整个药物治疗疗程。该研究的目的便在于针对这个患者群体，给予了一种新的治疗方案。 ”
接受allo-HSCT的患者难以控制CMV感染发病，主要原因在于CMV特异性T细胞功能缺陷。该研究采用体外慢病毒转染方法，制备了CMV特异性TCR-T细胞，再回输至患者体内。前期临床研究结果显示， 6例可评估患者中， 6例患者TCR-T细胞均成功扩增，细胞数目达到首个峰值的中位时间为21天（10-28天），中位拷贝数为3.85×104拷贝/μg基因组DNA（范围：1.93×104-7.75×104拷贝/μgDNA）。

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图1：TCR-T输注后患者外周血中TCR拷贝数水平
疗效方面， 6例患者外周血CMV均成功清除，从CMV特异性TCR-T输注到第一次CMV清除的中位时间为41天（19-91天）；在安全性方面，细胞因子释放综合征非常轻微，且未发现相关的神经毒性和GVHD 。曹星玉教授谈道：“该前期结果证明CMV特异性TCR-T治疗效果较好，且毒性较低，为无法耐受常规治疗或效果不佳的患者，提供了一种新的治疗途径。 ”

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图2：TCR-T输注后患者血浆中CMV-DNA拷贝水平
难治性CMV感染的原因，一个在于特异性T细胞的功能缺陷，另一个则可能是CMV基因突变，因此常规药物治疗效果较差。无论是哪一种原因导致的发病， CMV特异性TCR-T细胞都具有较大的治疗及控制潜力。
关于这一成果带来的启示与相关问题，曹星玉教授进一步谈道：“当前的结果表明， CMV特异性TCR-T具有可观的临床应用前景。但依然存在相关问题待解决：一是如何进一步提高体外培养物中特异性TCR-T的细胞纯度；二是这项1期临床研究中制备的TCR-T主要针对HLA-A*11:01、24:02、02:01三个位点，能覆盖大约60%-70%的中国患者，未来还应进一步增加识别的位点数目；三则是T细胞的体外培养需要一定时间，这对于病情紧急的患者的可及性不高，如何制备通用性的TCR-T也是未来应突破的关卡。此外，如果在样本扩大后， CMV特异性TCR-T细胞仍能保持较好的疗效及安全性，也许可以考虑将T细胞治疗前移，甚至对部分高危患者进行提前输注，这些都是值得探讨的方向。 ”
CMV特异性TCR-T细胞制备的成功，提示着其余病毒特异性T细胞制备的可能性，为其他免疫缺陷患者带来获益。对此，曹星玉教授谈道：“不仅是CMV ，针对腺病毒、EB病毒感染，也可以遵循相同思路，制备特异性的TCR-T细胞，进一步地，通过构建一种多基因载体制备针对若干病毒的TCR-T细胞，能覆盖移植后常见病毒感染，或可以有效降低患者移植后相关死亡率，提高移植质量。 ”
最后，曹星玉教授分享了allo-HSCT术后患者CMV感染防治经验：
确定移植患者是否存在CMV感染发病高危因素，密切监测CMV-DNA拷贝数，及时进行抢先治疗。
当前临床常规是在移植后100天内监测CMV ，但对于部分高危患者、免疫抑制药物使用时间较长或剂量较高患者，可能会出现后发性CMV激活的问题，如CMV视网膜炎等，严重影响患者生活质量。对于此类患者，应适当延长监测时间。