暨大团队发现“减肥”新靶点！易瘦体质、躺着就瘦能成真？( 三 ) 11月24日

广州日报：能讲述一下当时发现IL-27与肥胖相关性的过程吗？
王倩：最开始，我们这个课题其实是想探究IL-27影响脂肪肝的部分机理机制，当时我们很好奇，为什么有的人不肥胖，但是也会存在脂肪肝。但是在实验过程中我们发现了一个有趣的现象，就是同时对一批小鼠进行高脂饮食喂食，不具有IL-27细胞因子的小鼠随着年纪的增大，会胖得比其他正常小鼠更加突出。正常小鼠可能重20~30克，但是这类小鼠的体重可以达到40~50克。
后来，尹教授也有让他的美国耶鲁大学的同事观察，并和美国的院士交流老鼠是否存在这个表型；国内清华大学也有做关于IL-27实验的学生，从其他实验室我们都陆续都得到了验证；甚至后续尹教授联系了珠海市人民医院，收集了几十份肥胖患者的样本，我们也同样发现，这批肥胖患者的IL-27水平更低，但是在经过手术治疗肥胖后，他们体内的IL-27水平会升高。
除此之外，这批小鼠在寒冷刺激实验中也表现出明显的易感性。小鼠的正常体温通常是37~38摄氏度，寒冷实验室的温度大概是0~4摄氏度，我们原本预计做48小时实验，每隔两小时进去测一次，最后发现其他小鼠体温下降还算均衡，但是缺乏IL-27的小鼠，体温下降却非常快，最后不到10小时这批小鼠就全部“牺牲”了。所以，尹教授和我们就想到，是否IL-27可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
广州日报：当时你们很快发现了表型，却花了五年时间弄清这个机制。
尹芝南：是的。一开始发现的时候我们非常兴奋，因为目前主流上对于IL-27的研究主要是在免疫系统领域，于是我们写信给《自然》杂志进行预投稿，阐明了这个情况。主要是询问他们对我们的大体工作感不感兴趣，没想到真的收到了回信，大致意思是说我们的发现很有意思，但是机制必须做清楚，于是我们一直在做机制。
广州日报：那你们怎么想到从免疫细胞跳转到对脂肪细胞的研究？
尹芝南：在西方医学看来，肥胖就是一种炎症。实际上，肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质的形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。
一开始我们是按照传统思路，研究IL-27对巨噬细胞中的抗炎作用。当时我们构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。很意外的发现，在T/B细胞（Cd2-CreIl27raf/f）和巨噬细胞（Lyz2-CreIl27raf/f）中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。所以我们才想到， IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞？
之后我们又利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激；结果发现， IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。我们就猜想， IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
为了验证上述假设，我们首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，惊喜的发现了上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。于是他们又再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-CreIl27raf/f）和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2Il27raf/f），这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。