GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复,且不诱发CRS( 三 )


此外 , 对于CAR-T扩增效果不理想的患者 , 是否可以将GM-CSF与其他促扩增药物联合应用 , 也非常值得探索 , 如果可行 , 则既平衡了其他药物的血液毒性 , 也可协同增强扩增CAR-T作用 , 使患者更大受益 。
研究简介
研究背景
中性粒细胞减少和CRS是CAR-T治疗中两种主要的毒副反应 。 GM-CSF是治疗中性粒细胞减少的一种理想药物 , 但对于接受CAR-T治疗的患者 , GM-CSF有加剧CRS的潜在风险 。 基于这种风险的发生机制 , 可以假设当宿主免疫功能和CAR-T细胞数量低下时 , 选择一个补充GM-CSF的最佳时机 , 或可避免诱发CRS , 在安全的前提下有效地治疗中性粒细胞减少 。 本研究及时评估了CAR-T治疗后当循环CAR-T细胞下降时给予GM-CSF干预的安全性和有效性 。
研究方法
9例患者在CAR-T治疗后出现中度中性粒细胞减少 , 中性粒细胞绝对计数(ANC)<1500/mm3 , 同时伴有循环CAR-T细胞下降(其中病例2回输CAR-T后一直无扩增 , 图1) , 给予GM-CSF治疗 。
GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复,且不诱发CRS
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图19例患者接受GM-CSF治疗前后CAR-T细胞扩增情况
(黑色箭头表示GM-CSF治疗持续时间)
研究结果
GM-CSF干预的中位持续时间为15天(4~30天) 。
CAR-T扩增情况(图1):9例患者中有7例观察到外周血中CAR-T细胞扩增 , 中位基线和峰值分别为0.85×106/L(0~50.9×106/L)和6.06×106/L(1.43×106/L~112.55×106/L) 。 峰值出现的中位时间在启动GM-CSF治疗后第7天(2~11天) , 外周血CAR-T计数中位增幅为2.84×106/L(0.38×106/L~61.65×106/L) 。
此外 , 尽管病例8和病例9外周血中CAR-T细胞计数未见增加 , 但病例8脑脊液中CAR-T细胞百分比在第6天由4.43%增加到35.78% , 第10天下降到1.38%(图2) 。
GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复,且不诱发CRS
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图2病例8接受GM-CSF治疗后
脑脊液CAR-T细胞短暂扩增
血细胞恢复情况:9例患者均观察到外周血白细胞增加 , 恢复的中位起始时间为9天(1~14天) , 持续时间为17天(3~53天) 。 同时观察到外周血中性粒细胞、淋巴细胞和CD3-CD16+CD56+自然杀伤细胞增加 。
安全性:在GM-CSF治疗期间未发生CRS和致死性感染 。
部分炎症反应减少:本研究监测了炎症标志物水平变化 , 如细胞因子、C反应蛋白(CRP)和铁蛋白 , 均未观察到显著升高 。 相反 , 在随访4周时 , 细胞因子(IL-17F、IL-1β、IL-4、TNF-α和TNF-β)和CRP的显著下降 , 具有统计学意义(P<0.05 , 配对T检验) 。 此外 , 病例7外周血GM-CSF水平在2周随访时保持在正常范围内(7.7pg/ml、11pg/ml、11.8pg/ml , 正常范围0~39pg/ml) 。
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图39例患者接受GM-CSF治疗前后外周血细胞计数变化
研究结论
本研究为GM-CSF用于治疗伴有循环CAR-T细胞下降的中性粒细胞减少患者的临床可行性提供了证据 。
专家介绍
GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复,且不诱发CRS
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蒋瑛
高博医学(血液病)上海研究中心
高博医学(血液病)上海研究中心上海闸新医院医疗组长 , 医学博士 。
2014年赴美国梅奥诊所免疫实验室做访问学者;曾获得2017年中华医学会科技进步国家二等奖 , 2016年上海医学科技奖三等奖 , 2008年上海医学科学进步奖三等奖 。
擅长恶性血液病的诊断及治疗 , 从事淋巴瘤免疫治疗的相关研究 , 自体及异基因造血干细胞移植和CAR-T等细胞免疫治疗 。 返回搜狐 , 查看更多
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