中山大学发现新型细胞器拉菲体，为干扰素基因靶点治疗提供新思路

她叫高瑛，目前在中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授团队，从事博士后研究。近日，其担任一作的论文发表在CellResearch上。

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图|高瑛（来源：高瑛）
研究中，她所在团队发现一种新型细胞器Rafeesome ，有望用于癌症治疗。

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图|康铁邦（来源：资料图）
目前，临床上部分患者对放化疗不敏感，预测放化疗敏感性的指标单一。研究表明，放化疗在直接杀死细胞的同时，其分泌的物质可以重塑肿瘤微环境，进而诱导抗肿瘤免疫效应。
此次研究发现，血清中高水平的干扰素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes ， STING），预示着患者对于放化疗敏感性。
从个体化治疗的角度出发，通过此次成果可以鉴定一个放化疗敏感性指标，在治疗前进行风险预判，从而大大提高治疗效果。
另外，将干扰素基因刺激因子激动剂用于抗肿瘤免疫药物的开发，是肿瘤治疗的前沿热点。
在动物体内实验里，干扰素基因刺激因子的小分子激动剂，具有很强的抑癌效果。因此，以干扰素基因刺激因子为靶点，进行抗肿瘤免疫具有很好的应用潜力。
但是，临床前实验、以及临床实验表明，由于其成药性和吸收性的问题，干扰素基因刺激因子激动剂的响应率低，甚至伴有严重的副作用。
【中山大学发现新型细胞器拉菲体，为干扰素基因靶点治疗提供新思路】为了提高干扰素基因刺激因子为靶点药物的生物利用度，外泌体上市公司CodiakBioSciences近期将干扰素基因刺激因子激动剂，装载进外泌体的exoSTING?以用于治疗实体瘤，这可以克服干扰素基因刺激因子激动剂的细胞特异性、耐受性和单药抗肿瘤活性有限的问题。
然而，这一方法必须先培养细胞，从而获得大量纯化的外泌体，然后将药物装载到外泌体中。这种两步方法的生产工艺较为复杂。
而此次研究发现：细胞可以分泌装载激活型干扰素基因刺激因子的外囊泡，且具有抗肿瘤免疫的活性。
后续，通过一步法对外囊泡进行纯化，即可获得大量具有免疫功能的外囊泡。无需装载药物，就能提高装载率和工艺流程效率。
同时，又解决了直接使干扰素基因刺激因子激动剂导致体内生物活性低的问题。
这意味着，开发包含激活型干扰素基因刺激因子的外囊泡，可作为癌症病人治疗的新手段。
据介绍，在先天免疫中， cGAS-STING信号通路起着重要作用。 cGAMP是干扰素基因刺激因子的天然配体，它能结合、并激活内质网跨膜蛋干扰素基因刺激因子。
通过招募TANK结合激酶1（TBK1）磷酸化，并激活干扰素调节因子3（IRF3）。该途径可以诱导各种细胞因子的产生，包括诱导I型干扰素β（IFNβ）。
近年来，干扰素基因刺激因子蛋白被认为是癌肿瘤免疫的一个关键调控因子。目前，学界正在探索将其作为一个潜在的治疗靶点。
干扰素基因刺激因子激动剂或cGAMP ，在体内具有很强的抗肿瘤作用。但是，临床前和临床资料显示在全身给药中，干扰素基因刺激因子激动剂的作用比较有限。
事实上，肿瘤细胞产生的cGAMP ，可以运输到肿瘤微环境中的NK细胞中，进而激活NK细胞中的干扰素基因刺激因子来执行抗肿瘤免疫。
然而，对于异核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）的水解， cGAMP呈现出高度敏感性，这会导致治疗活性不佳。因此，如何利用干扰素基因刺激因子作为治疗靶点仍然是一个挑战。