中山大学发现新型细胞器拉菲体，为干扰素基因靶点治疗提供新思路( 二 ) _健康小知识

此前有报道显示，激活的干扰素基因刺激因子可以传递下游信号，同时通过自噬可以被降解。大家普遍认为的是，没有信号肽的ER驻留蛋白，通常是非分泌蛋白，经常被用作外泌体的阴性对照。
因此，干扰素基因刺激因子是否、以及如何被运输到细胞外囊泡（EVs ， ExtracellularVesicles）仍然是未知的。
外囊泡存在于生物体液中，并在细胞间通讯中发挥作用，可以让细胞交换蛋白质、脂类、遗传物质、氨基酸和代谢物。
外囊泡是一组细胞来源的异质性的膜性结构，主要包括外泌体和微囊泡（microvesicles ， MVs），分别起源于内体系统和质膜的脱落。
有文献证明：外泌体和微囊泡含有许多细胞膜蛋白。在内体成熟为多泡体（multivesicularendosomes ， MVEs）的过程中，外泌体腔内会形成腔内囊泡（intralumenalvesicles ， ILVs），并由多泡体与细胞表面融合，然后将腔内囊泡，分泌到细胞外成为外泌体。
这时，由多泡体向内出芽形成的腔内囊泡，主要由Syntenin-Alix-ESCRT-III或RAB31-FLOTs机制介导。
自噬，是一种高度保守的细胞成分自我消化的过程，对细胞内稳态和适应应激至关重要。
自噬在各种生理和病理过程中发挥着重要作用，通过选择性或非选择性降解底物，包括蛋白质聚集物、受损的线粒体、内质网、脂滴和细胞内病原体。
自噬体形成的保守机制，包含两个主要的启动复合体：ULK1复合体和第III类PI3激酶复合体I（PI3KC3-C1），这两个复活体会产生PI3P 。而PI3P的产生，是经典自噬启动中必不可少的。
然而，新的证据表明：自噬可以通过amphisomes调节可溶性蛋白的非常规分泌，并可能通过某些细胞外囊泡亚群直接分泌货物。
例如，可以通过LC3偶联机制，将RNA结合蛋白包装到外囊泡；以及借助自噬相关的蛋白，介导细胞膜蛋白ADAM10的释放到外囊泡，进而给利用干扰素基因刺激因子带来帮助。

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为理解细胞通讯提供新视角
在这次研究中，高瑛和所在团队发现， RAB22A诱导的细胞外囊泡（R-EV）起源于自噬体的内囊泡，它通过携带和转移激活型干扰素基因刺激因子，从而实现抗肿瘤免疫。
从机制上看，转变为Rafeesome（拉菲体）自噬体的形成，依赖于PI4K2A产生的PI4P 。
该自噬小体可以携带并激活干扰素基因刺激因子，能与RAB22A阳性的早期内体融合，最终转化为Rafeesome（拉菲体）。
其中， RAB22A调控的自噬小体、与RAB22A阳性的早期内体，可以融合形成自噬多泡体。
同时， RAB22A招募TBC1D2B之后，会让使RAB7失活，从而让自噬体内囊泡分泌成为Rafeesomes的R-EV 。
在功能上， RAB22A可以增强干扰素基因刺激因子激动剂diABZ ，在小鼠体内的抗肿瘤效应。
而组织中RAB22A的高表达，可以预测鼻咽癌放化疗患者的生存情况。血清中干扰素基因刺激因子的水平，则能预测鼻咽癌放化疗患者的响应率。
此次研究结果表明， Rafeesome（拉菲体）可以调控激活型干扰素基因刺激因子的细胞间转移，而含有激活型干扰素基因刺激因子的R-EV可以激活和传播抗肿瘤免疫。
概括来说，该研究有利于阐明内质网膜蛋白干扰素基因刺激因子分泌、到细胞外的过程，也为理解细胞器膜蛋白间的细胞通讯提供了新视角。
课题组还发现，激活型干扰素基因刺激因子可以分泌到细胞外重塑肿瘤微环境，借此增强抗肿瘤免疫的疗效，给以干扰素基因刺激因子为靶点的治疗策略提供了新思路。