糖尿病会加速乳腺癌病情发展？Sci Adv 发现其生物力学机制

糖尿病是一种常见的内分泌疾病，其特征是胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗引发的高血糖症【1】。临床研究表明，糖尿病会增加肝癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和直肠癌等多种癌症的发病风险，有5年以上糖尿病病史的乳腺癌患者死亡率明显高于非糖尿病患者【2,3】。

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【糖尿病会加速乳腺癌病情发展？Sci Adv 发现其生物力学机制】图片来源网络
现有研究发现糖尿病能够通过升高血液内胰岛素浓度、血糖浓度和诱导慢性炎症等机制影响癌症进程，但目前为止对糖尿病引起的细胞外基质变化在癌症进展中的作用尚不清楚。
近日，来自美国范德堡大学（VanderbiltUniversity）生物医学工程系的Dr.CynthiaReinhart-King团队在ScienceAdvances发表题为Diabetichyperglycemiapromotesprimarytumorprogressionthroughglycation-inducedtumorextracellularmatrixstiffening的文章。

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发现高血糖会提高细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）糖化(glycation)水平，增加其硬度(matrixstiffness) ，加快肿瘤细胞增殖，及推动肿瘤细胞的上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT），从而促进肿瘤生长。相应的，当糖尿病小鼠细胞外基质的糖化或细胞机械转导(cellmechanotransduction)被抑制后，这些指标降低到非糖尿病小鼠水平。
为研究高血糖对乳腺肿瘤ECM及肿瘤进程的影响，研究者向患有自发性乳腺肿瘤的MMTV-PyMT小鼠注射streptozotocin(STZ)使其产生高血糖。结果发现与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠的肿瘤ECM糖化水平明显升高， ECM硬化显著（胶原蛋白表达量不变，因此可以排除其影响）。

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由于STZ在高浓度时具有致癌性，他们引入对照组对糖尿病小鼠进行胰岛素治疗，发现可以显著降低糖尿病小鼠的血糖浓度、肿瘤ECM糖化程度及硬度至非糖尿病组水平。与此同时，追踪小鼠乳腺肿瘤进程发现，与非糖尿病组相比，糖尿病小鼠肿瘤生长及细胞增殖速度更快， EMT转化水平更高，且胰岛素治疗能够显著降低这些指标。由此可知糖尿病导致的高血糖能够显著提高肿瘤ECM糖化水平和硬度，并加快乳腺癌发展。
为确定糖化反应在糖尿病加快肿瘤进程中的作用，研究者分别给予糖尿病小鼠两种不同的糖化反应抑制剂—aminoguanidine(AG)或AGEcross-linkbreaker(ALT711) 。与仅注射STZ的糖尿病对照小鼠相比，接受抑制剂治疗的糖尿病小鼠ECM糖化程度降低，硬度下降。对肿瘤进程的追踪发现，接受AG或ALT711治疗的糖尿病小鼠，肿瘤发展和细胞增殖速度均显著低于仅接受STZ注射的对照组。
这些结果表明通过AG或ALT711治疗抑制ECM糖化可降低糖尿病小鼠的乳腺癌发展速度。为了进一步证实糖化反应通过硬化肿瘤ECM和激活细胞机械传导，从而加快肿瘤进展，向糖尿病小鼠注射FocalAdhesionKinase(FAK)inhibitor ， PF573228 。研究发现降低FAK磷酸化，抑制细胞机械传导时，肿瘤ECM的糖化程度和硬度不会受到影响，而糖尿病小鼠肿瘤的发展速度、细胞增殖速度和EMT转化程度均显著降低。这些结果表明糖尿病导致的高血糖通过促进糖化反应，导致肿瘤细胞外基质硬化，激活细胞力学传导，从而加快乳腺肿瘤发展进程。

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为了对以上结论进行临床验证，他们对糖尿病患者和非糖尿患者乳腺肿瘤细胞外基质进行比较，发现从糖尿病患者体内分离出的早期乳腺肿瘤具有更高的糖化程度和硬度，明显更多的Ki67阳性细胞以及更高的EMT转化水平。这些数据与在糖尿病小鼠中取得的数据一致，表明糖尿病导致的高血糖介导的糖化反应通过硬化细胞外基质加快乳腺肿瘤发展。