检查点|双靶点，铁死亡，免疫治疗强上强！( 二 ) 团队|细胞|通路|相关研究|死亡

铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可以减少BEBT-908诱导的细胞死亡，进一步证实铁死亡是BEBT-908诱导的细胞死亡的主要方式。

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BEBT-908同时抑制PI3K和HDACs可改变整体基因表达，导致细胞铁死亡
刘新建团队还探索了BEBT-908在实体瘤模型中的抗肿瘤作用。他们发现BEBT-908能显著抑制非小细胞肺癌和结直肠癌的生长，而不会导致小鼠的体重显著下降。
值得注意的是， 8只接种了MC38细胞的C57BL/6小鼠中，有2只在接受BEBT-908治疗后肿瘤完全消退。取接种MC38细胞荷瘤小鼠肿瘤标本，免疫组化分析Ki67的表达，表明 BEBT-908可以显著降低癌细胞增殖水平。

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BEBT-908通过铁死亡抑制实体瘤生长
刘新建团队接下来分析了BEBT-908处理后肿瘤细胞中免疫相关变化。基因富集分析显示，BEBT-908处理使IFNγ信号通路上调， IFNγ反应相关基因显著增加。
既往研究表明，外源性IFNγ刺激可调节MHCI的表达。在这个研究中，体内体外实验均证明在BEBT-908干预后，肿瘤细胞MHC相关基因表达上调，免疫原性增强。在BEBT-908处理后的Daudi、HCT116和MC38细胞培养环境中加入铁死亡抑制剂Ferrostatin-1后， MHCⅠ上调明显被抑制。
以上这些数据表明 PI3K/HDAC双抑制剂BEBT-908可以诱导肿瘤细胞的铁死亡，而铁死亡信号的增加进一步刺激了肿瘤细胞MHCI的表达。

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BEBT-908诱导的铁死亡可以激活IFNγ信号通路，并上调MHCI表达
刘新建团队又通过免疫荧光染色、流式细胞术和qRT-PCR检测了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。
在BEBT-908治疗的肿瘤中， CD8+ CTLs、Granzyme B+ （GZMB+）CTL、IFNγ+ CTL和肿瘤浸润CD45+白细胞数量明显增多。相比之下， CD4+T Th、CD4+Foxp3+Treg和NK细胞均未见明显增加。
BEBT-908诱导促炎肿瘤微环境
为了验证这个假设，刘新建团队进一步研究了BEBT-908与免疫治疗联合应用的效果。
研究结果显示，单独应用BEBT-908可延缓MC38肿瘤细胞的生长，但与抗PD-1抗体联合使用，其疗效显著增强，部分小鼠接受治疗后可长期存活。在联合治疗组中，八只小鼠中有五只获得了完全的治愈。肿瘤治愈后，研究者又将致死剂量的野生型肿瘤细胞注射到那些没有肿瘤的小鼠体内。数据显示，联合治疗可使机体产生抗肿瘤免疫记忆。这些数据表明， PI3K/HDAC双抑制剂BEBT-908可增强抗PD-1抗体治疗的效果。
BEBT-908与免疫检查点阻断治疗发挥协同作用
总的来说，刘新建团队找到了一种PI3K/HDAC双抑制剂BEBT-908 ，同时靶向PI3K和HDAC信号通路，可以通过促进细胞铁死亡，有效地抑制肿瘤生长，还可以增强肿瘤细胞免疫原性，增强免疫检查点抑制剂效果。

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【检查点|双靶点，铁死亡，免疫治疗强上强！】BEBT-908作用机制模式图
对于晚期血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤患者来说， BEBT-908可能是一种有效的药物，既可以作为单一治疗，也可以作为一种强大的免疫刺激剂来加强ICB治疗的效果。

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参考文献
[1] Fan F, Liu P, Bao R, et al. A Dual PI3K/HDAC Inhibitor Induces Immunogenic Ferroptosis to Potentiate Cancer Immune Checkpoint Therapy [published online ahead of print, 2021 Oct 28]. Cancer Res. 2021;canres.1547.2021. doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-1547