肿瘤疫苗：mRNA、DNA 疫苗领衔核酸疫苗，即将迈入肿瘤治疗新时代

作者：凯莱英药闻
近日， Moderna和默沙东联合宣布， mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的2b期临床达到主要终点，并计划于2023年启动3期临床并拓展到其它瘤种；2b期临床研究表明，相比于PD-1抗体单药，联合治疗可以将复发或死亡风险降低44% 。无独有偶， Immunomic因其质粒DNA疫苗ITI-3000在默克尔细胞癌（MCC）患者中的临床研究，获得FDA快速通道认证（FTD），公司预计于明年报告ITI-3000在MCC患者中的1期试验的顶线数据。两项关键试验，标志着以mRNA、DNA疫苗为代表的核酸疫苗，在临床概念验证试验中有所突破，即将跨入肿瘤疫苗治疗新时代。
美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为两大类：预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗。预防性肿瘤疫苗，指的是对那些对诱发肿瘤的病毒具有预防效果的疫苗；治疗性肿瘤疫苗，是通过靶向肿瘤抗原、放大抗肿瘤免疫应答，从而实现肿瘤治疗的一类药物。尽管近些年肿瘤免疫疗法迅速发展，但对于实体瘤的疗效仍有待改善。直到最近几年，得益于下一代测序技术（NGS）的进步以及成本降低等因素，使得在短时间内获得癌症患者的肿瘤突变信息变得相对容易，肿瘤新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。

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新抗原肿瘤疫苗有多种形式，主要包括：多肽/蛋白疫苗、树突状细胞（DC）疫苗和核酸疫苗。多肽/蛋白疫苗因其序列明确、易于制备和保存等特点，成为目前新抗原肿瘤疫苗中应用最广泛的一类。 DC细胞作为体内提呈能力最强的细胞，处于人体免疫应答的中心环节，可以负载多种形式的抗原，如肿瘤裂解物、多肽、mRNA等，因此新抗原负载的DC疫苗是一种非常理想的主动治疗性疫苗。核酸疫苗，主要分为DNA疫苗和mRNA疫苗。 DNA疫苗，可以更好地激发机体免疫反应，但存在一定的基因突变风险；mRNA疫苗因其高效及成本低等优点，已在新冠疫情和肿瘤临床试验中被证实及应用。

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从1960年mRNA首次被成功提取，通过改造mRNA得到具有划时代意义的mRNA新冠疫苗， mRNA技术才真正发挥巨大作用。随着全球多款mRNA新冠疫苗接连取得突破性进展， Moderna、BioNTech以及CureVac在mRNA疫苗开发方面的能力被人熟知，多项重磅交易由此诞生。其中， 2022年10月， Moderna宣布，默沙东将向其支付2.5亿美元行使其联合开发和商业化个性化癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的选择权。早前，礼来与CureVac达成全球免疫肿瘤学合作，专注于开发和商业化5款癌症疫苗产品，合作金额高达18亿美元。同样，罗氏旗下基因泰克、再生元等则先后与BioNTech携手，探索基于mRNA技术的癌症疫苗与PD-1/PD-L1抑制剂联用治疗多种实体瘤患者的效果；今年3月， BioNTech进一步扩大与再生元的战略合作，以推进公司的FixVac候选药物mRNA肿瘤疫苗BNT116与Libtayo的联合应用。将近些年的肿瘤疫苗相关交易统计如下：
一、最新研究进展
1、据不完全统计，目前全球范围内在研的癌症疫苗近500余种，已有16个治疗性肿瘤疫苗获批上市；其中，美国研发的7个肿瘤疫苗产品均已获批上市，其中3个首次上市于美国，其余4个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯联邦和德国，获批适应症覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等。中国企业目前在全球范围内已研发上市两款治疗性肿瘤疫苗产品，其中一个是卡介苗，用于治疗膀胱癌或预防其复发，另一个是依生生物制药的Yivyka疫苗，对包括肝细胞癌和胰腺癌在内的实体瘤有潜在疗效，于2016年和2018年获得FDA授予的治疗肝癌和胰腺癌的孤儿药资质。