在长期共同进化中|肠道菌群暗藏“江湖”，核糖体肽巧扮“杀器” 在长期共同进化中

在长期共同进化中，肠道菌群与宿主共同构成超级生物体，一起成长，一起变老，度过或长或短的一生。肠道菌群作为超级生物体不可分割的一部分，对宿主有着重要的影响，也因此被喻为“隐形的器官” ，这一“器官”健康与否就取决于菌群的种类和结构。由于肠道是这个星球中微生物最为密集的地方之一，这些肠道菌面临着巨大的“内卷”压力，它们要如何才能脱颖而出呢？
肠道菌群作为超级生物体不可分割的一部分，对宿主有着重要的影响，它们有的训练宿主免疫系统躲过追杀（瞒天过海），有的通过转化宿主代谢物炼制毒药（借刀杀人）。但是，最有效的“卷”法还是要自己能打，通过苦练修习将武功外化为独门武器——抗生素，在必要时放倒或者杀死别的肠道菌。
在之前的研究中，科学家发现包括人类在内的动物体内，肠道菌能产生丰富的抗生素武器，形成了血雨腥风的微生物江湖。江湖中不同门派流传着各自的独家武功秘籍，又叫生物合成基因簇（BiosyntheticGeneCluster ， BGC）。这些秘籍用ATCG四种字母记载，篇幅有长有短（通常为10-100kb ，或者1万到10万字）。其中有一大门派，其武功秘籍篇幅较短（1万字左右）、容易习得，使用的武器叫做“翻译后修饰核糖体多肽（RibosomallysynthesizedPost-translationallymodifiedPeptide,RiPP）。由于RiPP发音和英文中排骨Rib的发音一致，因此江湖人称“排骨派” 。
【在长期共同进化中|肠道菌群暗藏“江湖”，核糖体肽巧扮“杀器”】排骨派声势浩大，分舵堂口众多，说来话长，今天着重讲一讲叫lanthipeptide的这一分舵，中文名叫羊毛硫肽。其名字来源与羊排是否有关，众说纷纭，已是谜案，按下不表；但通过研究动物肠道菌中羊毛硫肽分子及其生物合成过程，将有助于解析肠道菌间的相（ai）互（hen）作（qing）用（chou），进而理解菌群种类和结构如何影响宿主疾病和健康。
近期，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所司同课题组和南京大学化学化工学院的王欢课题组合作，在模式动物大鼠肠道菌中发现了一类新颖的窄谱羊毛硫肽抗生素amylopeptins ，解析了基因簇内S8家族丝氨酸肽酶AmyP如何参与前导肽移除和抗生素活性的激活。本工作首次报道了具有特异性识别位点的肽酶可以参与III型羊毛硫肽生物合成过程。
课题组前期从大鼠肠道中分离得到一系列肠道菌株；基于生物信息学分析，研究人员破译了这些微生物基因组中可能存在的“武功秘籍” ，预测可能存在多个新颖羊毛硫肽基因簇(“不同门派”) 。通过菌群互作实验（“比武”），也进一步推测这些产物可能是具有抗生素活性的“武器” 。基于新颖性分析，本工作重点关注Bacillusamyloliquefaciens基因组编码的一个III型羊毛硫肽基因簇，簇中含有不同的招式：（1）可能对应7种不同产物的7条前体肽；（2）一个新颖III型羊毛硫肽合成酶AmyKC；（3）一个S8家族的丝氨酸肽酶AmyP以及一个转运蛋白AmyT 。如图1所示。

文章图片
图1基因组挖掘(genomemining)从大鼠肠道菌中得到一个新颖的III型羊毛硫肽基因簇
结合大肠杆菌异源表达和体外生化反应，研究人员成功获得III型羊毛硫肽产物，结合高分辨质谱、点突变实验以及化学衍生等手段对多肽的化学结构进行了鉴定：其中AmyA(I)和AmyA(V)均具有labionin的特征结构而AmyA(VI)则只具有线性的多肽结构。这一结果显示AmyKC具有良好的底物宽泛性，并能特异性地对多肽进行不同程度的修饰，获得多样性的产物。最近的一系列研究表明，同一个羊毛硫肽基因簇合成多种产物似乎是肠道菌羊毛硫肽基因簇的特征，而在环境菌中较为罕见。这也暗示了肠道中的“微生物江湖”比其他环境更为险恶，微生物不得不随身携带多种武器用于防身。如图2所示。