肿瘤细胞也喜欢“甜食”和“脂肪”？这2篇高分综述，提供“抗癌”新思路！( 三 )

2.3甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）：GAPDH通过将甘油醛-3-磷酸代谢为1 ， 3-二磷酸甘油酸酯，并将NAD+还原为NADH ，催化糖酵解中的可逆反应。 GAPDH主要调节癌症、内吞作用、胞吐作用和细胞凋亡等过程。甘油醛-3-磷酸和GOSPEL亚硝基化抑制NADH与SIAH1的结合，以防止癌细胞凋亡，从而增加细胞增殖；AKT介导的GAPDH磷酸化可防止癌细胞中的核进入和凋亡；Src激酶和PKC的磷酸化有助于膜通过Rab2介导的融合和募集。
2.4丙酮酸脱氢酶（PDH）：PDH酶是称为丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）的多酶线粒体复合物的一部分，其催化丙酮酸不可逆脱羧为乙酰辅酶A 。 PDH是PDC中的限速酶，其催化活性受磷酸酶（PDP）和激酶（PDK）调节。线粒体RTK如EGFR ， FGFR1 ， FL3和JAK2通过磷酸化PDK1和PDP1来调节PDH1活性；乙酰转移酶与磷酸化的PDP1-PDH复合物结合，并通过乙酰化抑制PDH1活性。
2.5乳酸脱氢酶（LDH）：LDH催化可逆反应，将丙酮酸转化为乳酸，并再生NAD+ 。在应激期间， h-CINAP与LDHA结合，并通过FGFR介导的途径磷酸化各种酪氨酸残基上的LDHA ， Y-10磷酸化增加了酶活性后LDHA四聚体的形成，并维持细胞内的NAD+水平。
六、总结
综上所述，代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化）可上调糖酵解代谢，糖酵解代谢激活后，糖酵解酶易位到细胞核，促进上皮-间充质转化（EMT），并与线粒体结合以防止细胞凋亡，这些改变的糖酵解酶通过产生NADPH上调谷氨酰胺代谢并维持ROS稳态。糖酵解和PPP升高会增加核苷酸形成、细胞增殖、DNA断裂修复和ROS清除。糖酵解酶的翻译后修饰增加了与不同代谢途径的串扰并塑造了癌症代谢（图2），会成为未来研究的主流方向。

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图2.癌症中的翻译后修饰（PTM）和糖酵解代谢
02后浪——脂肪酸代谢
太复杂而不允许失败
一、摘要
脂肪酸代谢作为潜在抗肿瘤疗法的开发已获得广泛关注，迄今为止，已经鉴定了几种针对脂肪酸代谢的天然和合成化合物。本综述将讨论针对九种相互关联的脂肪酸代谢相关过程中最具临床可行性的抑制剂或药物的作用。
二、背景
脂肪酸合成增强是癌症所表现出的关键代谢特征之一，这种增加的从头合成为快速增殖的癌细胞提供用于膜生物发生、能量产生和蛋白质修饰的脂肪酸。最近的研究结果表明，除了从头合成外，调节癌细胞中脂肪酸代谢和稳态的多种其他途径也可能在不同的代谢条件下和肿瘤发展的不同阶段发挥独特的促癌作用：细胞外脂肪酸摄取、脂肪酸氧化、脂肪酸活化、细胞内脂质分解、甘油三酯合成、磷脂修饰和合成，而通过操纵这些途径，癌细胞获得可塑性，帮助它们在代谢应激的肿瘤微环境中生存。
近年来，该领域的研究主要聚焦于靶向脂肪酸合成的抑制剂开发上，主要包括以下途径：（1）从头脂肪酸（FA）合成；（2）FA去饱和；（3）FA摄取；（4）FA活化；（5）FA氧化；（6）细胞内FA转运；（7）细胞内脂肪分解；（8）磷脂（PL）重塑；（9）靶向转录因子SREBP（图3）。

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图3.癌症中的翻译后修饰（PTM）和糖酵解代谢
三、靶向脂肪酸合成
脂肪酸合酶（FASN）是脂肪酸合成途径的限速酶，在支持合成代谢和致癌信号传导方面发挥着多方面作用，是癌细胞中脂肪酸代谢失调的调节剂中最广泛研究的治疗靶点。 FASN的抑制已显示出对各种类型的癌细胞的巨大抗肿瘤潜力。 FASN抑制通过多种机制导致癌细胞死亡，包括改变膜合成，蛋白质修饰以及与其他致癌信号通路的相互作用、及丙二酰辅酶A的积累（图4）。