《自然·癌症》：放疗＋免疫，效果更优异！科学家还发现了新的预后标志物( 三 )

研究团队注意到，近期有研究报道肿瘤非整倍体增加与ICB疗效减弱相关[6] ，本研究的生存分析也显示，序贯SBRT+ipi/nivo组中，治疗前肿瘤非整倍体增加与更短的PFS、OS独立相关。但是，活检结果显示，同步SBRT+ipi/nivo组中，治疗前肿瘤非整倍体增加与治疗中活检的肿瘤细胞占比降低显著相关（Spearman’s相关系数=-0.80 ， p=0.017），非整倍体评分越高，肿瘤细胞占比降低越多。而序贯组单纯SBRT治疗后肿瘤细胞占比下降不明显，且与治疗前非整倍体评分无相关性（p=0.53）。

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图6.治疗前肿瘤非整倍体评分与同步SBRT+ipi/nivo或单独SBRT治疗后肿瘤细胞占比降低的相关性
于是，研究团队决定详细探究治疗前非整倍体评分与序贯或同步放疗+ICB的疗效关系。在所有患者的治疗前肿瘤活检样本中，非整倍体增加与多条免疫信号通路活化负相关，与间质细胞评分、免疫细胞评分也负相关，并且在PD-L1低表达患者中非整倍体评分更高。
研究团队以非整倍体评分中位值（0.54）把所有患者分为高、低非整倍体评分患者。高非整倍体评分患者中，同步组比序贯组具有明显的PFS和OS生存优势， 12个月OS率100%vs17% ， log-rankp=0.025 。而在低非整倍体评分患者中，两组PFS和OS无显著差异。同时，高非整倍体评分患者中，同步组比序贯组具有更低的非照射病灶进展风险，也就是说，可能存在更强的远隔效应。

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图7.探索肿瘤非整倍体评分作为SBRT和ICB联合治疗的生物标志物。
至此， SeanP.Pitroda教授的研究团队终于初步回答了是否需要以及如何联合放疗和免疫治疗的问题。对于肿瘤非整倍体增加的患者，同步放疗联合ICB疗效优于序贯放疗联合ICB ，而且这类患者具有很多免疫治疗预后不良的基线特征，同步放疗联合ICB可以使这类患临床获益最大化。研究团队应用另外两个独立队列验证了该结论。
总的来说，这项研究首次发现，肿瘤非整倍体增加的患者可从同步放疗联合ICB中额外获益，并系统对比了单纯放疗和同步放疗联合免疫治疗分别的肿瘤免疫遗传全景改变。但是，较小的样本量一定程度上减弱了该研究的统计学效能。尽管如此，这项研究的发现可为制定个体化的NSCLC患者放疗和ICB联合方案提供指导框架，并有望推广至其他肿瘤。
研究观察到同步放疗免疫联合治疗可同时增强照射病灶内和非照射病灶内抗肿瘤免疫反应，令人意外的是，单独放疗会减少肿瘤内细胞毒性T细胞和适应性抗肿瘤免疫反应。期待更多来自患者的临床数据和生物学证据，以便优化放疗和ICB的联合治疗方案，包括放疗的放射剂量、分割方式、时机、靶器官的选择、ICB的种类和剂量等。

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参考文献：
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[6].DavoliT,UnoH,WootenEC,ElledgeSJ.Tumoraneuploidycorrelateswithmarkersofimmuneevasionandwithreducedresponsetoimmunotherapy.Science.2017;355(6322):eaaf8399.doi:10.1126/science.aaf8399