《自然·癌症》：放疗＋免疫，效果更优异！科学家还发现了新的预后标志物

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放疗和免疫治疗之间一直被认为存在潜在的协同作用。大量临床前证据表明放疗可以影响免疫调控，从而增强免疫治疗的疗效反应[1] 。相应地，也有研究显示PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICB）可同时增强放疗的局部和远处反应[2] 。
基于这些潜在的协同作用，在不同的恶性肿瘤中，已有超过500项临床试验探究放疗联合ICB的抗肿瘤效果，然而，绝大部分试验中没有观察到放疗与免疫治疗之间存在积极的相互作用。虽然ICB在放疗后的巩固治疗阶段取得不错的疗效[3] ，但是ICB在手术后的辅助治疗阶段也获得成功[4] 。因此综合起来看，放疗和ICB之间是否存在特别的协同作用仍未可知。
所以，目前迫切需要回答的一个关键问题是，放疗和ICB是否可以通过某种形式的联合来进一步提高临床疗效，以及是否存在生物标志物用于挑选联合治疗的获益人群。
为此，来自芝加哥大学放射和细胞肿瘤学部门的SeanP.Pitroda教授领衔的团队设计并实施了一项研究者发起的1/2期、随机临床试验（COSINR研究），评估同步或序贯放疗联合ICB（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的安全性和有效性。
近日，该试验的一项关键次要目标的中期分析结果发表于著名期刊NatureCancer[5] 。此项次要目标中， SeanP.Pitroda教授领衔的团队系统地分析了同一病灶治疗前和治疗中配对活检样本的分子特征，展示了单独放疗和同步放疗免疫联合治疗分别的治疗特异性肿瘤内免疫遗传全景变化。
试验发现，同步放疗免疫联合治疗可同时增强照射病灶内和非照射病灶内抗肿瘤免疫反应，而令人意外的是，单独放疗会减少肿瘤内细胞毒性T细胞和适应性免疫反应。
更重要的是，此次分析还发现，相比序贯放疗免疫联合治疗，同步放疗免疫联合治疗可显著提高基线肿瘤非整倍体增加的免疫冷肿瘤患者的生存预后。因此，肿瘤非整倍体增加可作为同步放疗免疫联合治疗获益的生物标志物。
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接下来我们就一起来看看COSINR试验这项次要目标中期分析是如何进行的。
此次中期分析为COSINR试验的1期部分。在这项1期试验中，共37名转移性NSCLC患者被随机分配至同步或序贯多病灶（2-4个）立体定向放疗（SBRT）联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗（ipi/nivo）免疫治疗，序贯组中完成SBRT后7天内开始免疫治疗，中位随访17.0个月。
主要目标的分析结果已发表于著名期刊JThoracOncol[6] 。结果显示，多病灶SBRT联合免疫治疗具有良好的耐受性，且同步相比序贯毒性更低；联合治疗的疗效同样令人鼓舞，中位无进展生存期（PFS）5.8个月，与同为晚期NSCLC一线治疗的CheckMate227研究中ipi/nivo组相比，客观缓解率44%vs36% ， 1年总生存率84%vs62% ， 2年总生存率62%vs40% 。
根据这项次要目标的设计，研究团队对同一个照射病灶进行治疗前和治疗中的配对活检，治疗中活检的时间在序贯组为完成SBRT后1周内免疫治疗开始前、在同步组为完成SBRT和一周期ICB后1周内。

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图1.COSINR研究设计示意图（1期部分）
研究团队对活检所得新鲜肿瘤组织进行DNA全外显子测序（WES）用于人类白细胞抗原（HLA）分型、突变和拷贝数变异（CNV）分析、新抗原预测和肿瘤细胞占比（CCF）计算等，同时进行总RNA测序（RNA-seq）用于T细胞受体（TCR）克隆分型、转录本丰度分析、细胞通路分析和免疫特征分析等。
通过组织病理和测序分析对37名患者进行质控筛选。最终，序贯组vs同步组依次有：18人vs16人基线组织病理合格→12人vs10人治疗前活检DNA测序合格→8人vs10人治疗后活检DNA测序合格→8人vs7人治疗前和治疗中RNA测序均合格。