《细胞》子刊：治疗阿尔茨海默病，或许还是要从逆转神经元衰老入手！

*仅供医学专业人士阅读参考
岁月是把杀猪刀，曾经人们以为这把刀只会刺向增殖细胞，而不会向不再分裂的终末分化细胞出手。
作为一种终末分化的不分裂的细胞，神经元真的不会衰老吗？既往有研究发现阿尔茨海默病（AD）患者的神经元表现出一些类似衰老的表型，但是并未引起重视[1,2] 。
近些年的研究发现，即使是未分化的细胞，也存在细胞衰老的特征[3] 。这使得人们对神经元是否会发生衰老感到好奇，如果神经元发生衰老，那么它与神经退行性疾病之间是否有联系呢？
近期，由索尔克生物研究所JeromeMertens ， FredH.Gage以及JosephR.Herdy领衔的研究团队在著名学术期刊《细胞·干细胞》上发表研究成果[4] ，他们发现， AD患者的神经元表现出一系列衰老的特征，并且具有促炎的衰老相关分泌表型（SASP），这会引起AD的典型病理特征——星形胶质细胞增生。这也代表，神经元的衰老可能是AD的一个重要特征，或能促进AD的进展。
更为重要的是，他们的发现表明靶向衰老神经元的疗法可能是预防或者治疗AD的一种有效策略。

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论文首页截图
为了探究神经元是否也存在衰老现象以及它的衰老是否与AD有关，研究团队收集了AD患者以及认知正常人群的尸检样本，检测其中衰老细胞特异性标志基因CDKN2A（编码p16INK4a和p14ARF）的表达。
他们发现，在富含神经元的前额皮质区（PCx）， AD患者CDKN2AmRNA水平显著高于正常人，而在神经元密度较低的额叶白质区（FWM）则没有显著区别。
为了进一步探究PCx区域CDKN2AmRNA水平增加是否由于神经元上CDKN2A表达增加所致，研究团队收集了AD患者以及正常人的PCx组织进行了免疫荧光染色。结果显示， AD患者的p16阳性神经元比正常人更多，并且p16阳性的神经元有相互聚集的趋势。
这些数据表明， AD患者的PCx区域衰老的神经元比例更高，且可能具有“旁观者效应”（即衰老细胞可能会诱导周围的细胞也发生衰老）。

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AD患者大脑中衰老神经元的比例增加
接下来，研究团队借助体外诱导神经元（iNs）探究AD患者的神经元是否具备衰老相关的转录组以及表观遗传特征。他们发现，相比于正常人来源的iNs ， AD患者来源的iNs（以下简称ADiNs）会高表达衰老相关基因（CDKN2A、MMP3、CXCL8、CXCL5、CDKN1C和IL-6）。同时， ATAC-seq结果显示， ADiNs中这些衰老相关基因的染色质开放程度显著增加，这与其表达上调是一致的。
这些数据表明， AD患者的神经元具有衰老相关的转录以及表观遗传特征。

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AD神经元转录组和表观基因组的衰老变化
上述的结果初步表明ADiNs可能具有类似AD患者神经元的衰老特征，为了更进一步确认这个发现，研究团队使用毛细管蛋白质印记、免疫荧光和流式细胞术等技术手段检测iNs中的衰老表征。
结果显示， ADiNs中衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶蛋白水平显著升高，并且细胞核增大。这表明来自AD患者的iNs确实具有明显的衰老特征。
因此研究团队以iNs为实验材料，使用单细胞转录组测序技术进一步分析衰老神经元的分子表型。结果显示在ADiNs中，有氧呼吸、神经递质合成等相关的基因明显下调，而SASP相关基因有明显的富集，这表明衰老神经元可能会触发AD中的促炎级联反应。