独家专访丨宋元林教授：“脆弱人群”即便打过疫苗，病毒仍能突破免疫屏障( 二 )

2020年初新冠疫情出现后，我们遇到许多重症和危重症的新冠患者，其中一部分人就是慢阻肺病合并新冠，对这样的患者在治疗上十分矛盾，比如患者由于有慢阻肺病，小气道病变加病毒感染，容易出现粘液高分泌，小气道阻塞，因此机械通气时比普通患者处理起来复杂很多。记得当时有一例武汉的重症患者，前后经四家医院救治，最后在我院开病例讨论会，邀请了新疆、上海、武汉三地专家会诊，我们的医生讲，这名患者抢救起来非常棘手，因为按照新冠肺炎的治疗要使用小剂量，否则肺损伤很严重，但由于慢阻肺基础病，剂量小了二氧化碳又很高，按照慢阻肺病的治疗也不行。因此，当时一旦碰到这种有基础疾病尤其慢阻肺病的新冠患者，死亡率较高。

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一组疫情初期的数据显示：ICU患者中慢阻肺病患者比例高于普通住院患者，说明合并慢阻肺病的新冠患者更容易产生重症。而在慢阻肺病患者中，低体重、肥胖、FEV1下降、CAT评分≥18分、合并心血管病/糖尿病/抑郁是发生重症的预测因子。

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一项全国性研究显示，有慢阻肺病的新冠感染者的重症、死亡率均高于非慢阻肺病感染者。这项研究在全国31个省份575例医院纳入2019年12月11日至2020年1月31日间1590例实验室确诊新冠感染的住院病例，分析了复合终点，包括进入重症监护病房，或有创通气，或死亡。根据合并症的存在和数量，比较到达复合终点的风险。
慢阻肺病患者在感染新冠病毒后细菌定植和炎症消除缓慢，病毒载量显著更高……当气道免疫反应不足以清除病毒时，可能导致重症发生

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我们知道呼吸道是人体免疫系统的最前沿，是抵抗病毒感染重要场所。气道上皮完整性、黏液蛋白以及纤毛清除能力等构成气道物理屏障，阻止病原入侵；病原菌或过敏原入侵时，气道上皮通过PAMPs和DAMPs模式进行识别和应答，气道上皮广泛表达多种TLR ，识别不同病原菌，激活下游信号通路，引发固有免疫，通过吞噬细胞等清除病原菌；抗原呈递细胞进一步引发T细胞和B细胞的适应性免疫应答，清除病原菌。

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而慢阻肺病的患者气道上皮屏障功能已严重受损，其上皮细胞固有免疫失调增加了病毒感染的倾向。有研究发现，频繁发作的慢阻肺病患者在临床稳定时抗病毒免疫力降低；频繁急性加重组痰中抗病毒免疫介质I型和III型干扰素mRNA表达降低，干扰素刺激基因（ISG）表达降低；体外鼻病毒（RV）感染期间干扰素和ISGs的诱导在频繁急性加重者中也被削弱。

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该研究方法是对一组慢阻肺病患者进行前瞻性监测，并在临床稳定至少6周时采集痰标本。根据前1年的发作频率对患者进行分层，将经历≥2次发作的患者分类为「频繁」。上图中图A是通过定量PCR测量IFNβ ， IFNλ2/3和IFNλ1的痰细胞mRNA表达；图B是通过ELISA测量痰中CXCL10/IP-10的上清蛋白浓度；图C是干扰素刺激基因（ISG）的痰细胞mRNA表达。频繁急性加重（过去1年≥2次， n=17），非频繁急性加重（过去1年＜2次， n=23）。

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在健康个体中，巨噬细胞吞噬肺周围和呼吸道中的细菌，以维持肺的无菌，这些巨噬细胞也吞噬凋亡细胞（气泡吞噬），导致炎症的解决。慢阻肺病状态时，巨噬细胞在吞噬细菌方面存在缺陷，导致细菌慢性定植于下气道，同时这些巨噬细胞对凋亡细胞进行泡状吞噬的能力也会受损，导致不能消除炎症。因此，这就是慢阻肺病状态时固有免疫受损的原理，因巨噬细胞吞噬功能受损导致细菌定植和炎症消除缓慢。