Neuron：中山大学唐亚梅团队揭示小胶质细胞驱动T细胞浸润介导放疗引起的脑损伤 _健康小知识

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辐射引起的脑损伤(RIBI)是头颈癌患者接受颅脑放射治疗的最为常见的并发症。辐射暴露可引起头痛和嗜睡等急性不良反应，也会导致迟发性脑损伤，其特征是在3-5年内发生脑坏死和认知障碍，最终可渐渐发展成为无法控制的脑疝，引起死亡。
T细胞的损伤作用已在自身免疫性疾病和衰老中被发现。由胶质细胞活化和随后的神经炎症介导的先天免疫反应可能参与RIBI的发生。

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2022年1月4日中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅教授研究团队揭示了在放射性脑损伤中小胶质细胞通过趋化因子CCL2/CCL8驱动外周CD8阳性细胞浸润到大脑组织中。
研究人员对2名RIBI患者的脑组织发现T淋巴细胞（CD8阳性）、小胶质细胞、单核-吞噬细胞数量增多，而少突胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞、内皮细胞的数量明显减少。单细胞测序实验发现RIBI患者的脑组织CD8阳性T淋巴细胞编码穿孔蛋白的基因PRF1和颗粒酶A的基因GZMA表达升高。此外，免疫荧光实验发现患者脑组织中存在明显的神经元死亡， CD8阳性T淋巴细胞靠近这些凋亡的神经元。

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图1:清除CD8阳性T淋巴细胞可缓解RIBI模型小鼠症状
在γ放射线引起的RIBI动物模型中也能明显明显观察到CD8阳性T淋巴细胞的浸润。在减少CD8阳性T淋巴细胞后可明显缓解RIBI模型小鼠中的神经丢失。
进一步通过配体-受体相互作用发现小胶质细胞和CD8阳性T淋巴细胞的相互作用最为紧密。空间位置上小胶质细胞也靠近CD8阳性T淋巴细胞。单细胞测序技术发现表达趋化因子CCL2,CCL8,CCL3,CCL4的促炎症小胶质细胞数量增多，其中CCL2,CCL8在RIBI患者的脑组织表达升高。 CD8阳性T淋巴细胞表达受体CCR2 ， CCR5 。
离体细胞实验发现激活的CD8阳性T淋巴细胞迁移至暴露在放射线后的小胶质细胞周围，在抑制CCL2-CCR2或CCL8-CCR5信号通路可明显抑制这种迁移。通过基因工具小鼠特异性敲除小胶质细胞Ccl2或CCL8后能够明显减缓γ射线引起的大脑损伤，并能减弱CD8阳性T淋巴细胞的浸润。在中和抗体抑制CCR2和CCR5活性后也能明显减缓γ射线引起的神经元凋亡，减弱T淋巴细胞的浸润。

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图2：小胶质细胞来源CCL2和CCL8调控CD8阳性T淋巴细胞浸润
在5例脑卒中患者手术切除组织中发现CD3和CD8阳性T淋巴细胞浸润到缺血组织中，这些浸润的T细胞Ccr2和Ccr5 。在脑卒中动物模型中也能观察到类似的T细胞浸润，并且小胶质细胞共表达CCL2、CCL8 ，抑制CCL2和CCL8活性后可减少T细胞的浸润，大脑损伤体积减小。这些结果表明小胶质细胞来源CCL2和CCL8信号调控CD8阳性T淋巴细胞浸润到脑卒中损伤组织。
本文通过临床组织样本发现放射性治疗引起的脑组织中出现炎症性T细胞浸润，这种浸润可引起神经元死亡。进一步通过单细胞测序发现小胶质细胞分泌的CCL2和CCL8和T细胞上表达的Ccr2和Ccr5存在强烈的相互作用，在抑制上述趋化因子信号后可缓解神经元死亡。

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【参考文献】
Shietal.,Microgliadrivetransientinsult-inducedbraininjurybychemotacticrecruitmentofCD8+Tlymphocytes,Neuron(2022),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.009
【Neuron：中山大学唐亚梅团队揭示小胶质细胞驱动T细胞浸润介导放疗引起的脑损伤】文章中图片均来自于参考文献