罗米|中国首个抗新冠「特效药」为何能顶住奥密克戎的“突袭”？丨奇点深度深度|特效药|组合|研究|密克

2021年12月8日，中国首个抗新冠特效药——安巴韦单抗/罗米司韦单抗（BRII-196/198）——获批[1] ，让我国抗疫进入“有苗有药”的全新阶段，一时间这个单抗组合获批的消息登上各大媒体平台的热搜。
让人没想到的是， 11月9日在南非现身的奥密克戎（Omicron ， B.1.1.529）毒株，在安巴韦单抗/罗米司韦单抗获批的第二天，悄然从天津登陆中国内地，给我国的抗疫工作带来巨大的压力。
在11月中旬就有研究发现：奥密克戎刺突（S）蛋白上竟出现了超过30个突变，其中仅感染人体细胞所必需的受体结合区域（RBD）上就有15个突变[2] 。因此很多研究人员认为，奥密克戎必然会严重影响疫苗与单克隆抗体药物的有效性。

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▲ 奥密克戎S蛋白上的突变（图片来源：https://www.gisaid.org/）
事实也确实如此，很快就有研究发现一些已经获批的中和抗体分别呈现出不同程度的失效[3] 。一时间很多人都在担心中国首个获批抗新冠抗体组合的命运。
好消息是， 12月12日傍晚，腾盛博药发布消息称：实验室中和数据表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法保持对新型冠状病毒变异株奥密克戎的中和活性[4] 。两天后，著名病毒学家、哥伦比亚大学医学院教授何大一团队发现，在针对奥密克戎突变株的中和实验中，19个抗体里除了Sotrovimab和罗米司韦单抗的中和活性不受影响之外，其他抗体的中和活性均有所下降[5] 。
这一消息无疑给国人打了一剂“强心针” 。
那么为何在大部分抗体失效的情况下，安巴韦单抗/罗米司韦单抗这一组合仍能保持对奥密克戎的中和活性呢？
单从安巴韦单抗/罗米司韦单抗这对组合来讲，我们认为至少有两个原因。接下来我们就一一介绍。
超强互补
在研发初始，在抗病毒领域颇有经验的腾盛博药团队就选择了中和抗体组合疗法，而且选择了一对互补性超强的中和抗体。这样做的目的，其实就是为了避免耐药。
实际上，在2020年6月份，就已经有团队发现，不竞争或者部分竞争的中和抗体组合可以避免新冠突变体的逃逸[6] 。这也是FDA批准的基本都是抗体组合的原因。

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▲ 新冠病毒 S蛋白模型（图片来源：NIAID-RML）
既然如此，那为什么有些组合的中和效果就大打折扣，而安巴韦单抗/罗米司韦单抗的中和效果却保持的很好呢？要回答这个问题，我们得从抗体的互补性和中和机制入手。
众所周知，目前的中和抗体都是靶向新冠病毒S蛋白的RBD 。要知道， RBD虽小，但是可供中和抗体结合的位点却是不少。中和抗体与RBD结合的位置不同，必然对中和抗体的效果存在一定的影响。
早在2020年，华盛顿大学David Veesler团队就借助冷冻电子显微镜，研究了中和抗体抗原结合段（Fab）与新冠病毒S蛋白三聚体结合的位点，最终在S蛋白的RBD上确定了6个不同的位点（Ia ， Ib ， IIa ， IIb ， IIc和IV）[7] 。

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▲ 6个不同的结合位点（其中黑色框代表ACE2与RBD的结合位点，其他6种颜色分别代表单抗与RBD结合的位点）
从上图不难发现，Ia和Ib这两个位点均与ACE2与RBD的受体结合基序（RBM）有重合，但是重合的区域和方式有所不同。结合Ia位点的中和抗体仅在RBD打开状态下才能与之结合，且与RBM重合的区域较Ib类抗体更大。而结合Ib位点的中和抗体在RBD打开或关闭状态下均可与之结合，并部分覆盖RBM区域。因此结合这两个位点的中和抗体，都是通过与ACE竞争，阻止新冠病毒感染人体细胞[7,8] 。换句话说，结合Ia或Ib位点的抗体存在竞争性，互补性不强。