试验|阿哌沙班对房颤患者比利伐沙班更有效、更安全药品|目录|上海市第十人民医院

抗凝治疗是预防心房颤动患者发生卒中的基本优先事项，但对出血增加的担忧往往会降低血栓栓塞最高风险患者的使用热情。在一项最早评估维生素K拮抗剂（VKA）治疗心房颤动的研究中，Askey和Cherry在1950年指出，用于血栓栓塞预防的抗凝剂需要“确保其合理性，要搞清楚药物使用的繁琐程度和花费以及药物的风险”，并预测“最终会有更安全的抗凝剂。” 这一预言等待了60年才得以实现：2010年，第一个直接口服抗凝剂（DOAC，directacting oral anticoagulant（DOAC）进入市场，随后5年又有3个DOAC进入市场。每个DOAC批准都基于随机临床试验，这些试验证明DOAC与VKA 相比，其降低缺血性卒中的程度更大、等效或非劣效，而出血相似或更低。
这些药物的几个特性，包括最小的药物或食物相互作用，并且不需要监测，这促使DOAC在过去十年中迅速进入临床。对于因各种适应症使用 DOAC 的医疗保险受益人中，使用DOAC的比例从2011年的7.4%增加到2019年的66.8%，而VKA使用量相应下降。从 VKA 转换为 DOAC，使年度医疗保险的支出增加了16倍，从2011年的估计4亿美元增加到2019年的估计70亿美元。尽管在临床中大量使用，但到目前为止还没有随机试验数据可用于指导特定患者选择何种DOAC，因为尚无头对头比较不同 DOAC 的随机临床试验。因此，科学界必须依靠新的因果推断技术对大型观测性数据集进行分析，以比较DOAC在临床环境中的有效性和安全性。
在本期JAMA中，Ray及其同事发表了一项比较利伐沙班和阿哌沙班的回顾性队列研究，含盖了美国几乎所有 DOAC 处方。该研究纳入了2013年至2018年期间开始治疗的超过580000名患有心房颤动的按服务收费医疗保险受益人，并进行了长达4年的随访。其中，353 879人（60.9%）例初始服用阿哌沙班治疗，227 572例服用利伐沙班（39.1%）。调整两组之间的人口统计学，临床和卫生系统差异，研究人员使用201个变量来估计队列中接受利伐沙班的倾向，然后应用治疗加权的逆概率来平衡组间特征。
这项研究发现了几个值得注意的问题。在174天的中位随访期间，与接受阿哌沙班治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗患者的主要结局（缺血性或出血性事件）调整风险更高：16.1/1000人-年 vs 13.4/1000人-年（HR，1.18[95%CI，1.12-1.24]）。利伐沙班增加的风险涵盖了复合结局的关键亚结局，包括缺血性卒中：8.3/1000人-年 vs 7.2/1000人-年（HR，1.12[95%CI，1.05-1.21]），出血性卒中：2.5/1000人-年 vs 1.7/1000人-年（HR，1.48[95%CI，1.30-1.70]），非致命性颅外出血：39.7/1000人年 vs 18.5/1000人年（HR，2.07[95%CI，1.99-2.15]），全因死亡率较高：44.2/1000人年 vs 41.0/1000人年（HR，1.06[95%CI，1.02-1.09]）。与直觉不同，当队列按DOAC剂量分层时（出血风险较高的患者可能处方了较低剂量的DOAC），利伐沙班的缺血风险和出血风险均随剂量的降低而增加。作者得出结论，与接受阿哌沙班的患者相比，在1000个患者年的治疗中接受利伐沙班治疗的患者额外增加2.7例（95%CI，1.9-3.5）卒中，额外增加21.1例（95%CI，20.0-22.3）非致命性出血事件。尽管这些观察分析容易受到混杂因素的影响，但是众多敏感性分析让研究结果令人放心。
这些发现联合大量文献表明，与利伐沙班相比阿哌沙班具有更低的出血风险和可能更大的血栓栓塞保护作用。这一效应的第一个信号出现在关键的临床试验中，这些试验将每个DOAC与华法林进行了比较：利伐沙班（7131名受试者）在预防卒中或全身性栓塞方面并不次于华法林（7133名受试者），在大出血或死亡率方面没有显著差异；而阿哌沙班（9120名受试者）在预防卒中或全身性栓塞方面比华法林（9081名受试者）更有效，并显著降低大出血和全因死亡率。然而，试验设计和患者特征的显著差异限制了对两种DOAC进行直接比较：利伐沙班试验患者的卒中风险高于阿哌沙班试验患者（平均CHADS2评分分别为3.5分和2.1分），而利伐沙班试验对照组的患者对华法林的控制比阿哌沙班试验差（处于治疗范围内的平均时间分别为55%和62%）。