试验|阿哌沙班对房颤患者比利伐沙班更有效、更安全( 二 ) 药品|目录|上海市第十人民医院

幸运的是，他们都有了一个共同的比较参数（华法林），这样就可以进行间接比较。一项研究将试验人群限定为高风险患者（CHADS2评分）≥3，17183名参与者），并对利伐沙班和阿哌沙班进行了间接比较（使用华法林作为共同的比较指标）。在该研究中，接受阿哌沙班治疗的患者与接受利伐沙班治疗的患者有相似的卒中或死亡风险，但主要出血事件显著减少。DOAC试验的调整后间接比较荟萃分析得出了类似的结论，指出这些结论无法用对照组基线卒中风险或华法林治疗质量的差异来解释。
在没有直接比较DOAC的随机试验的情况下，临床实践中对DOAC的选择取决于临床医生的偏好、当地实践和保险范围。这种治疗选择的随机化可以用来比较这些治疗的有效性。之前的几项研究分析了美国医疗保险或私人保险的医疗索赔，并使用倾向评分技术来比较现有DOAC的相对有效性和安全性。在所有4项研究中以及在美国、欧洲和亚洲21项观察性研究的荟萃分析中，与利伐沙班相比，阿哌沙班与大出血的减少有关。在4项美国研究中，有2项研究表明，与利伐沙班相比，阿哌沙班的卒中风险更低。由于在接受DOAC的患者中，出血事件往往比缺血性事件更为常见，且大多数出血事件发生在DOAC开始后30天内（与缺血性事件相比，在任何给定分析的随访期内缺血性事件往往分布均匀），样本量较小或随访时间较短的研究可能有助于检测出血率的差异，但可能无法检测卒中率的差异。
与接受阿哌沙班治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗的患者具有更高的缺血风险和出血风险，对于这一看似矛盾的观察结果，潜在解释是什么？一个合理的解释与这两种药物的药代动力学有关。尽管利伐沙班和阿哌沙班的半衰期相似，约为12小时，但利伐沙班每天给药一次，而阿哌沙班每天给药两次。这种给药方案的差异导致利伐沙班的药物浓度峰谷波动更明显。因此，使用利伐沙班治疗的患者在药物浓度高峰值水平时可能会经历更高的出血风险，在低谷水平时可能会经历更大的卒中风险。
这些药代动力学差异可能在药物依从性欠佳的患者中被放大。如果依从性定义为服用剂次的比例，则较少的每日剂次预计会增加依从性。然而，次优依从性对患者结局的影响也取决于错过剂次的模式。例如，药理学模型表明，每天一次的单剂量药物错过会产生极低的谷底浓度水平，相当于每天两次药物错过了2或3次连续剂次（比每天错过一次剂次的药物更不常见）。因此，每天两次给药可能会更宽容偶尔错过剂次。考虑这些因素很重要，因为DOAC的依从性是临床实践环境中众所周知的挑战。
改善房颤患者抗凝治疗的风险和获益，下一步应该做什么？这一问题尤其及时，因为无专利保护的DOAC进入美国市场（阿哌沙班从2022年开始）将大大提高这些药物的可负担性。有3种可能的选择。一种方法是对现有的 DOAC 进行头对头比较的随机临床试验，尽管需要等待几年才能得到研究。比较利伐沙班和阿哌沙班的试验可能需要很大型的研究并且非常昂贵；例如，为了证明阿哌沙班与利伐沙班相比在出血方面更有益，至少需要对85000名患者进行5年的随访，以验讫10%的主要出血事件的差异。
另一种方法可以使用更复杂的因果推断方法对观察性数据进行重新分析，这种方法不太容易受到残余混淆因素或 immortal time 偏倚的影响（如目标试验模拟法，该方法使用观察数据模拟实用可比较疗效的试验）。第三种方法是允许所有可用的证据为临床实践提供信息。
Ray等人在本期JAMA杂志中发表的研究结果，是临床环境中比较阿哌沙班和利伐沙班有效性和安全性的最大和最新证据。用Askey和Cherry的先见之明的话来说，这些研究者可能已经提供了“合理的保证”，即阿哌沙班对房颤患者比利伐沙班更有效、更安全。