Science：瘦下来就好了？既往肥胖经历持续性重编程巨噬细胞导致神经炎症

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年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种由遗传和环境因素共同引发的神经炎症疾病，是导致老年人出现不可逆的失明的主要原因。目前对AMD的遗传易感性研究中，并没有发现基因突变介导AMD的病理过程，因此环境因素有可能决定疾病易感性的主要原因。
在AMD早期阶段，视网膜部位炎症因子增加，吸引并激活小胶质细胞和巨噬细胞在视网膜聚集，引起慢性炎症、过度吞噬和补体系统失调，导致组织损伤，介导晚期AMD的发生。在环境因素中，肥胖是导致AMD的第二大因素，但对于肥胖患者对AMD易感的机制仍不清楚。具有肥胖史的减肥成功的人对AMD的易感性是否降低仍有待探究。
2023年1月5日加拿大蒙特利尔大学梅森-罗斯蒙特医院研究中心的PrzemyslawSapieha团队在Science上发表题为“Pasthistoryofobesitytriggerspersistentepigeneticchangesininnateimmunityandexacerbatesneuroinflammation”的研究论文，发现既往肥胖经历通过修改脂肪巨噬细胞的表观基因组，持续性介导巨噬细胞的炎症表型，加剧神经炎症的发生。

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体重增加后减肥脂肪组织巨噬细胞出现炎症表型
研究人员建立增重-减重的动物模型，即在小鼠在喂养11周的高脂饮食（HFD）后转为9周的常规饮食（RD），诱导小鼠体重减轻（HFD-RD小鼠）；而对照小鼠则给予20周的常规饮食（RD-RD小鼠），发现20周后HFD-RD小鼠和RD-RD小鼠的体重、胰岛素和葡萄糖耐受保持一致，但是HFD-RD小鼠视网膜出现明显的病理性炎症表型。
将HFD-RD小鼠和RD-RD小鼠的白色脂肪组织移植到C57小鼠，发现移植HFD-RD脂肪组织的小鼠出现明显影响的眼部炎症。对脂肪组织巨噬细胞（ATM）进行分析，发现HFD-RD脂肪组织的促炎型巨噬细胞比RD-RD脂肪组织增加了三倍，促炎型ATM直接浸润视网膜，介导AMD的病理过程。
图1：HFD-RD饮食的脂肪组织巨噬细胞出现炎症表型
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既往肥胖经历持续性介导ATM的
表观基因组重编程并增强炎症表型
研究人员发现肥当肥胖小鼠瘦下来后（HFD-RD饮食）ATM的炎症表型仍持续性存在。随后通过分选HFD、HFD-RD、RD-RD小鼠ATM的细胞核进行染色质可及性测序，发现HFD小鼠和HFD-RD小鼠有较多的可及性区域，说明小鼠从HFD状态转变为RD状态，大多数的HFD状态下的染色质仍保持开放。这些开放染色质参与细胞因子产生和炎症反应，持续性介导ATM的炎症表型。
在炎症反应的基因集合中， AP1靶向基因的染色质开放更加明显，包括IL-1、NFκB、TNFα诱导蛋白等。 HFD饮食导致这些染色质开放持续9周以上。进一步分析发现AP-1的结合会触发促炎基因的组蛋白修饰，引起促炎基因的染色质发生重塑。

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图2：既往肥胖经历持续性介导ATM的表观基因组重编程并增强炎症表型
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耗竭ATM可逆转既往肥胖经历对小鼠促炎表型的形成
既往肥胖经历导致引起的表观遗传能传递给子代的巨噬细胞，使ATM一直处于炎症表型状态。研究人员通过构建基因鼠的方式耗竭骨髓来源的巨噬细胞，发现在HFD-RD小鼠中耗竭ATM后，可明显降低视网膜的神经炎症反应，阻止黄斑变性的发生。

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总结
本文发现肥胖会介导脂肪组织巨噬细胞的表观基因组发生重编程并增强炎症表型，即便减肥成功后，巨噬细胞的炎症型表观重编程仍然存在，最终导致神经炎症发生。