《细胞》新发现：揭秘新冠病毒感染鼻腔细胞全过程( 二 )

作者指出，病毒可能是通过以下两种方式之一，穿越黏液-黏蛋白屏障、抵达纤毛上皮细胞的：或者是与ACE2受体和跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）结合后，与纤毛融合、乘坐纤毛内部的“电梯”进入上皮细胞；或者病毒像跳房子一样，从一个ACE2受体跳到下一个，直到抵达细胞主体，细胞膜融合、进入细胞。

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▲新冠病毒进入上皮细胞主体的两种方式（图片来源：参考资料[1]）
但在感染之后，令研究者意外的现象出现了：在类器官模型里，最初病毒只感染了少量细胞，并没有立即在上皮细胞间传播开；在感染后的48小时，纤毛上皮细胞才被大量感染。在此之前，病毒似乎是在等待什么。
对此，研究团队猜想，延迟的感染是因为病毒要想被上皮细胞排出、去感染更多细胞，需要花费大量时间穿越黏液-黏蛋白屏障。为了验证这个猜想，研究团队用一种选择性的蛋白水解酶处理类器官，降解黏蛋白。在黏蛋白网络被破坏后，病毒感染的速度明显加快。
此外，通过对原发性纤毛运动障碍（primaryciliarydyskinesia,PCD）患者的研究也证实了病毒需要依赖黏液流动，来帮助在上呼吸道中扩散。这类患者的纤毛无法协调摆动，因此黏液也不能定向流动。基于这些患者组织构建的类器官在感染新冠病毒后， 48小时的受感染细胞数量明显更少。
微绒毛变形记
但只有纤毛还不够，因为纤毛是病毒进入细胞的通道，但无法排出病毒。接下来，真正难以置信的发现来了：为了让病毒感染更多细胞，之前毫无存在感的微绒毛为病毒铺平了离开上皮细胞的道路。
前面说到，纤毛上皮细胞的表面有纤毛和微绒毛这两种结构。相比于协助病毒进入细胞的纤毛，更短、更细的微绒毛似乎可有可无。但在病毒进入细胞后，微绒毛变成真正的主角。细胞间的PAK1/4酶被激活，导致微绒毛变大、长出更多分支，如同一株树苗成长、开枝散叶。
感染24小时后，许多原本长度不到纤毛一半的微绒毛，会变得比纤毛还要长。它们穿过黏蛋白，抵达黏液层。这时，附着在微绒毛上的病毒颗粒就能顺利地离开细胞，进入黏液层。这样，这些病毒就能随着由纤毛驱动的“溪流”漂走，感染更遥远的细胞。

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▲这项研究揭示了新冠病毒感染鼻腔上皮细胞的机制（图片来源：参考资料[1]）
由此，研究也提出了抑制病毒感染的潜在机制：抑制PAK1/4酶的活性，就能限制微绒毛的成长，从而削弱病毒感染更多细胞的能力。

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▲感染一段时间后，新冠病毒通过微绒毛感染更多细胞（图片来源：参考资料[1]）
最后，在研究新冠病毒奥密克戎毒株之余，作者还研究了另外两种呼吸道病毒：人呼吸道合胞病毒（RSV）和副流感病毒（parainfluenzavirus）。结果显示，上述病毒感染机制可能普遍存在于这些呼吸道病毒中。
领导这项研究的斯坦福大学PeterJackson教授表示，这项研究的发现或许能用于鼻喷雾剂的研发，通过延缓病毒进出细胞、扩散的速度，为免疫细胞的参战争取时间，实现抑制病毒感染的目标。
封面图来源：药明康德内容团队制图
参考资料：
[1]Chien-TingWuetal,SARS-CoV-2replicationinairwayepitheliarequiresmotileciliaandmicrovillarreprogramming,Cell(2022).DOI:10.1016/j.cell.2022.11.030
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