《细胞》新发现：揭秘新冠病毒感染鼻腔细胞全过程

▎药明康德内容团队编辑
我们可能会认为，新冠病毒感染宿主细胞的机制早已被研究透了。然而，权威学术期刊《细胞》近期在线发表的一篇论文告诉我们：原来，新冠病毒感染鼻腔细胞的过程直到现在才真正被看清。

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▲来自斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究团队首次揭示了新冠病毒进入、离开鼻腔上皮组织的路径。
在疫情初期，科学家就发现新冠病毒的刺突蛋白会与宿主细胞的ACE2受体结合，从而进入、感染宿主细胞。但在这个清晰的过程中，却有一个未解之谜：按理来说，我们鼻腔中的保护屏障应该能将新冠病毒这样的大颗粒拒之门外。那么，病毒是如何突破屏障，感染上皮细胞的？
保护屏障
要解答这个问题，我们需要从鼻腔保护屏障的结构看起。
作为新冠病毒感染人体的起点，我们的鼻腔里有一道层次分明、排列紧密的保护屏障，这道屏障由内到外包含了3层结构。
首先是鼻腔上皮组织，由基底细胞、杯状细胞和纤毛上皮细胞这3类细胞紧密排列形成。其中纤毛上皮细胞含量最高，占据了鼻腔上皮组织的80% 。
在上皮组织的上方，是一层黏蛋白分子组成的纤毛周围层（periciliarylayer,PCL）。黏蛋白分子相互连接，形成的弹性网络如同一道滤网，只允许直径在25纳米以内的颗粒穿透。
在黏蛋白上方还有一层黏液，这道屏障可以捕获大型病毒颗粒、细菌、环境颗粒物、细胞降解产生的废物等。

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▲由黏液层、纤毛周围层（PCL）和上皮组织构成的鼻腔保护屏障，其中纤毛上皮细胞长出了纤毛（cilia）和微绒毛（microvilli）（图片来源：参考资料[1]）
黏液捕获了病毒等异物后，需要纤毛上皮细胞的协助才能排出。纤毛上皮细胞的表面就像是长了很多“胡须”：一种更长、更粗的“胡须”叫做纤毛（cilia），还有一种更细微的是微绒毛（microvilli）。一枚上皮细胞长出的几百根纤毛整齐划一地摆动，产生的推力让黏液变成一条缓慢流动的“小溪” ，其中的颗粒也随着溪流一起被咳出体外，或者是被吞咽、消化。
之前的研究已经发现，纤毛上长有ACE2受体，而病毒要想与这些ACE2受体结合、入侵上皮细胞，首先要先穿过上方的黏液和黏蛋白层。但问题是，新冠病毒的直径至少也有60纳米，明显超过了黏蛋白网络25纳米的“筛孔” 。它们是如何穿过屏障、感染上皮细胞的？
奇异的停滞
研究团队首先借助组织培养手段，在体外培养出了呼吸道上皮类器官，以此模拟人体的上呼吸道。虽然不含血管和免疫细胞，但这些类器官完全重建了鼻腔上皮的构造，包括完整的黏液-黏蛋白层，以及发育完好的纤毛上皮细胞，因此足够用来研究病毒感染鼻腔的过程。
将类器官与新冠病毒放在一起培养后，研究团队借助扫描、投射电子显微镜和免疫组织化学染色，检测了病毒进出上皮细胞、在细胞中复制的过程。
电子显微镜观测显示，病毒最初附着在纤毛上，只有含纤毛的细胞受到感染。而在敲低了形成鼻腔上皮纤毛必需的蛋白质后，类器官中的纤毛减少，新冠病毒感染的速度也大幅下降。这些实验证实了，鼻腔的纤毛上皮细胞是新冠病毒感染鼻腔的主要入口。

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▲新冠病毒感染鼻腔上皮细胞（图片来源：参考资料[1]）