心血管疾病与恶性肿瘤的共同危险因素及药物影响

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回顾性综述了心血管疾病与恶性肿瘤之间的相互关系，以期加深对心血管疾病与癌症病因的认识，为这两种疾病的一级预防、二级预防提供指导。

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心血管疾病与恶性肿瘤的病理生理学机制
心脏长时间收缩功能的维持，肿瘤旺盛分裂增殖的保持，两者都表现出对能量代谢的优化和需求。心房钠尿肽、CA-125等的生物标志物可以同时预测心衰和恶性肿瘤的发生。根据多项流行病学调查，癌症患者中心血管疾病的发病率明显升高，是患者的主要死因之一；心血管疾病患者似乎也面临着相对较高的癌症确诊率。

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(图1)心血管疾病和恶性肿瘤的发病机制和相互作用
?慢性炎症状态：心血管疾病患者体内的慢性炎症状态通常呈现恶性循环；在慢性炎症状态下，免疫系统的监视、清除功能被削弱，导致肿瘤逃逸，产生耐药性，间接诱发癌症。
?氧化应激：血管内皮的氧化应激导致平滑肌增生和斑块形成；细胞内的氧化应激可能导致DNA的损伤、基因突变，也是癌变的主要促进因素。
?交感神经系统与RAAS系统：在心血管疾病中被过度激活；参与恶性肿瘤的发生、增殖和转移。
?代谢：衰竭的心肌细胞与肿瘤细胞在代谢方面具有惊人的相似性。在衰竭的心肌细胞中,活性氧大量积蓄，氧气供应不足，形成恶性循环,加剧心功能障碍。抑制肿瘤细胞代谢，控制分裂增殖,是药理学颇有潜力的研究方向。
?细胞外基质：受心力衰竭等刺激后，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，大量分泌胶原纤维，细胞外基质的组成和结构产生显著改变；并通过血液循环系统建立起心血管和恶性肿瘤全身性的联系。
?肿瘤间质：肿瘤间质也通过旺盛的合成分泌大量的蛋白质成分、微泡和外泌体及其运输的miRNA等物质，通常处于缺氧状态，在信号转导、血管生成、细胞增殖、肿瘤转移和免疫逃逸中发挥重要作用。
恶性肿瘤治疗的心脏毒性
近年来发展的新兴抗癌治疗一方面提升了患者的5年生存率；另一方面新发的心脏毒性也相应地增加了更多心血管系统疾病风险。

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恶性肿瘤治疗措施的心脏毒性关联图
【心血管疾病与恶性肿瘤的共同危险因素及药物影响】?蒽环类药物：蒽环类药物治疗肿瘤中，抑制肿瘤细胞表达的拓扑异构酶II-α的同时，也抑制了心肌细胞中的拓扑异构酶II-β ，干扰心肌细胞的DNA修复，导致双链破坏。此外,蒽环类药物还导致心脏功能逐渐失去代偿。与其他具有心脏毒性的药物合用，如曲妥珠单抗等，心脏毒性进一步增加，最终引发心力衰竭。随着对蒽环类药物心脏毒性的认识了解，这类药物的处方量已经逐年下降。
?抗人表皮生长因子受体2(HER-2)药物：以曲妥珠单抗为代表的抗HER-2药物是乳腺癌等恶性肿瘤治疗的经典药物，通过功能性封闭HER-2 ，阻断人表皮生长因子(EGF)的结合实现抑制肿瘤细胞增殖、转移的作用，同时通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应杀伤肿瘤细胞。心脏表达的HER-2受体被曲妥珠单抗非特异性地抑制后，心脏的抗逆性降低，合用蒽环类药物后心衰风险加大。
?免疫检查点阻断疗法：抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体是免疫检查点阻断的两类代表性药物，在治疗黑色素瘤等难治恶性肿瘤中疗效显著。以CTLA-4和PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗，其心脏毒性是单克隆抗体作用于心脏-T细胞轴产生的，甚至可进展到心力衰竭。随着免疫治疗的逐步推广，心脏毒性成为临床应用中不可忽视的问题。