Nature子刊：小胶质细胞来源的T细胞免疫检查点Lag3调控抑郁样行为

近20年来，越来越多的证据表明大脑促炎症因子的激活在抑郁症的发生过程中发挥重要作用。但是，也有证据表明抑郁症与促炎症因子的抑制相关：抗抑郁药物可以促进促炎症因子的表达。这些证据将炎症因子在抑郁症中的作用具有争议性。
小胶质细胞作为大脑中重要的免疫细胞，其形态和数量的变化在抑郁症中也是复杂的。

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2021年10月14日希伯来大学RazYirmiya研究团队发现静息态小胶质细胞并不参与应激引起的抑郁发生过程，但小胶质细胞来源的Lag3介导应激引起的抑郁样行为。

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清除小胶质细胞并不引起抑郁样行为
研究人员发现通过集落刺激因子抑制剂PLX5622清除全脑小胶质细胞后，并不会引起小鼠的焦虑样和抑郁样行为，即使清除小胶质细胞长达9周也并不会诱导抑郁样行为。而在另外一个诱导抑郁样行为的慢性不可预测应激模型中，清除全脑小胶质细胞的小鼠和正常饲料组小鼠一样均会出现类似的抑郁样行为，这就表明在慢性应激诱导的抑郁样行为中，清除小胶质细胞并不会对小鼠的应激敏感性产生任何影响。

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电休克刺激促进海马神经再生
慢性应激诱导正常饲料组出现抑郁样小鼠（以下简称正常饲料组抑郁小鼠）在接受电休克刺激就能够明显缓解抑郁样行为，但是清除小胶质细胞后会抑制电休克的抗抑郁治疗作用。促进海马神经元新生被认为是抗抑郁的机制之一。他们发现在清除小胶质细胞后电休克刺激抑郁样小鼠海马神经新生反而减少，这可能是清除小胶质细胞抑制电休克刺激抗抑郁作用的机制。
研究人员进一步通过单细胞测序技术发现与未接受电休克治疗相比，电休克刺激正常饲料组抑郁小鼠降低Lag3、CD180、Tdo2等免疫检查点和其他免疫相关基因、内源性大麻素系统和转录调控相关的基因的表达，但增加了与多巴胺能神经传递、神经发生相关的基因的表达。然而电休克刺激小胶质细胞缺失的抑郁小鼠并不会出现上述基因的变化。
Lag3是T细胞的一个抑制性免疫检查点，能负向调控T细胞的增殖、激活和稳态，在小胶质细胞上表达。在电休克刺激正常饲料组抑郁小鼠Lag3表达降低最为明显，因此研究人员选择该靶点进一步探究它在小胶质细胞介导的抗抑郁过程中的具体作用。他们发现在降低正常饲料组抑郁小鼠Lag3水平后能够发挥快速抗抑郁作用，与此同时促进海马DG区的神经再生。

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本文发现清除大脑小胶质细胞后并不会诱导焦虑样和抑郁样行为，也并不会阻止慢性应激引起的抑郁样行为。但清除小胶质细胞后抑制电休克的抗抑郁治疗效果，这一抑制作用依赖于海马DG区神经新生减少。

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【Nature子刊：小胶质细胞来源的T细胞免疫检查点Lag3调控抑郁样行为】【参考文献】
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