《自然》子刊：绝境求生，“癌症之王”原来是这样发迹的

▎药明康德内容团队编辑
在各种类型的癌症中，死亡率高居不下的胰腺癌常被冠以“癌症之王”的称号。由于早期症状隐匿不易察觉、疾病进展迅速，大多数胰腺癌患者确诊时已是晚期。此外，几乎所有患者都会经历复发转移。
【《自然》子刊：绝境求生，“癌症之王”原来是这样发迹的】不过，近年来胰腺癌的预防筛查、早期诊断和治疗等方面不断取得进展，使得胰腺癌的治疗结局得到显著改善。
最近，加州大学圣地亚哥分校的科学家就针对胰腺癌的肿瘤起始细胞（TIC），找到了一条对于肿瘤启动至关重要的分子途径。通过靶向这一机制开发治疗方法，有望将“癌症之王”扼杀在摇篮中，限制胰腺癌的进展、复发和扩散。
▲研究结果发表于《自然-细胞生物学》
肿瘤起始细胞，具有自我更新和干细胞样特征，在肿瘤的形成、复发和转移扩散中起主要作用。这些细胞与其他癌细胞很大的一个不同点在于，它们在原发性和转移部位的肿瘤起始过程中特别能够适应营养匮乏、缺氧的生长条件，犹如癌细胞中的“仙人掌” ，特别擅长在绝境中扎根，为肿瘤的进一步茁壮生长打下基础。
“我们的目标是了解这些肿瘤起始细胞有哪些特殊特性，以及是否可以通过破坏它们来控制癌症的生长和扩散。 ”负责这项研究的DavidCheresh教授说。

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图片来源：123RF
于是，论文第一作者吴成生博士与同事们开始对胰腺癌细胞系施加各种形式的压力，例如低氧、低糖等。随后，他们找出可以适应恶劣条件的那些细胞，并观察这些细胞中哪些基因和分子比较特别。
研究团队由此发现，耐受性强的肿瘤起始细胞会显现出肿瘤抑制因子miR-139-5p的下调，这又会导致细胞选择性高表达一种名为LPAR4的溶血磷脂酸受体；相反，在营养丰富条件下生长的胰腺癌细胞就很少表达这种受体。
无独有偶，当小鼠体内生长的胰腺癌细胞或是来自胰腺癌患者的样本用低浓度临床化疗药物处理时，也会导致LPAR4的上调。换句话说，在化疗药物营造的逆境中， LPAR4也会促进癌细胞产生耐受性。
进一步实验显示，肿瘤细胞过表达LPAR4后，细胞外基质蛋白相关基因的表达也随之增多，从而促进新的细胞外基质蛋白的产生。结果就是，这些癌细胞开始构建对自己有利的微环境。

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▲肿瘤起始细胞（蓝色）产生含有纤连蛋白（粉红色）的细胞外基质，这使它们具有更高的应激耐受性、耐药性和肿瘤起始特性（图片来源：参考资料[2]）
在新产生的细胞外基质蛋白中，纤连蛋白（FN1）尤其丰富，这种蛋白会与周围细胞上被称为整合素（integrin）的跨膜受体结合，进而在细胞内激活一系列信号通路，表达肿瘤起始基因。最终，周围没有表达LPAR4的其他细胞也被拉入肿瘤起始细胞铺设的纤连蛋白基质，肿瘤开始形成。
“我们的研究结果确定了LPAR4在胰腺癌起始过程的关键作用，在其他上皮癌（如肺癌）中可能也是类似的， ”Cheresh教授表示， “这是肿瘤起始细胞克服应激并建立自己的肿瘤形成生态位的能力核心。 ”

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▲研究示意图：肿瘤起始细胞在压力下开始表达LPAR4 ，通过产生富含纤连蛋白的细胞外基质，建立肿瘤起始生态位（图片来源：参考资料[1]）
研究人员因此推测，靶向LPAR4通路或破坏纤连蛋白/整合素相互作用可以有效防止胰腺肿瘤的生长、扩散和耐药性。初步实验表明，使用整合素拮抗剂可以阻断细胞利用纤连蛋白基质的能力，逆转LPAR4给癌细胞带来的好处。