《自然》：是谁定下了胰岛素敏感度的生物钟？

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“生物钟” ，想必大家已经很熟悉了吧，我们日出而作日入而息，猫主子们到了早上七八点就跳到床上蹭蹭你的脸，意思是“到时间了，铲屎的，快给主子我奉上新鲜的早餐” ，这些都依赖着我们身体自带的生物钟。我们通过它去感受外界环境的周期性变化，并调节自身生理内在新陈代谢等节律，从而更好地适应地球生活。那么，作为新陈代谢的主要器官——肝脏，他的律动自然也是被昼夜变化的鼓点强烈控制，规律有效地调节我们的糖代谢来补充机能。
通常，觉醒状态下，我们肝脏对胰岛素更为敏感（在刚刚觉醒时达到顶峰）。肝细胞更容易感知胰岛素（糖耐量高），对肝脏糖异生的抑制作用较强，从而更好地面对即将发生的吃吃喝喝。而在夜间睡眠期间，我们无法从外界通过进食获取糖和能量，此时肝细胞则会减弱对胰岛素的应答（糖耐量低），增加糖原异生保持血糖含量稳定，避免机体在睡梦中出现低血糖的现象。
然而，如果身体对胰岛素的应答出现异常，例如在部分2型糖尿病患者中都发现了“黎明现象”（extendeddawnphenomenon）——在夜间或白天大部分时间内血糖控制还算平稳，但在黎明甚至之后的时间段中即使空腹也会呈现高血糖。这很有可能说明患者身体中胰岛素敏感的昼夜节律调节发生紊乱，肝脏无法在合适地时间发挥合适地功能。那么，这种胰岛素敏感度的昼夜节律又是如何形成的呢？是否可以通过人为调节这种节律来控制糖尿病患者的血糖呢？

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【《自然》：是谁定下了胰岛素敏感度的生物钟？】近日，美国贝勒医学院孙正教授和山东大学齐鲁医院陈丽教授团队合作揭示了：下丘脑视交叉上核（suprachiasmaticnucleus ， SCN）区GABA神经元（SCNGABAneuron）的REV-ERB基因可以控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律。之前已有报道指出REV-ERB-α和REV-ERB-β属于核受体家族（统称REV-ERB），它们可以通过直接结合到基因的启动子处调节基因的表达，是重要的生物节律调节药物靶点。研究人员发现， REV-ERB-α主要富集于SCN（主要是由GABA能神经元组成），并且REV-ERB-α和REV-ERB-β都表现出强烈的昼夜节律，会在环境钟6-9时（Zeitgebertime（ZT）6–9）达到顶峰（ZT0代表熄灯， ZT12代表灯亮），所以他们想知道REV-ERB-α和REV-ERB-β在SCNGABA神经元中到底扮演着什么角色。
研究人员发现特异性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β在GABA能神经元的表达（knockoutmice) ，这些小鼠虽然没有出现异常的发育或节律运动/进食等，但是由他们生物钟决定的糖代谢却不然，在ZT0–2和ZT12–14中都出现了一定程度的糖耐量损伤。鉴于注射葡萄糖后，小鼠血液中会呈现正常程度的胰岛素水平增加，说明之前观察到的糖代谢异常很有可能来自于对胰岛素的敏感度而非产量受损。接着，胰岛素-葡萄糖钳夹结果显示knockout小鼠在ZT0–2和ZT12–14主要由于高水平糖异生导致葡萄糖输注率（glucoseinfusionrate）明显减少，对照组小鼠则在系统性胰岛素敏感度、胰岛素抑制肝糖生成的敏感性和基本肝脏生糖方面都表现出非常显著的昼夜节律，都会在觉醒时刻（ZT12–14）达到巅峰。这暗示着REV-ERB对胰岛素抑制肝糖生成的敏感性的节律调节非常重要。

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-Dingetal.,Nature-
那么具体REV-ERB是如何影响肝糖生成的敏感性的节律呢？研究人员发现，对照组中SCNGABA神经元的放电活动与之前观察到的糖代谢节律一致，而正常情况中ZT12–14时本应“休息”的神经元在knockout小鼠却中异常活跃，主要与增强的兴奋性突触后电流（mEPSC）的振幅有关。更进一步，他们用RNA-seq分析了各基因表达在ZT12–14的变化，发现主要是编码与神经递质有关的细胞表面蛋白的基因表达发生了改变，例如Rgs16和一些Takusan家族基因。这些基因均可被REV-ERB调控，所以他们表达水平的时间分布与REV-ERB也非常一致，而在knockout小鼠中这些基因的节律表达则受到明显的扰乱。