揭秘多发性硬化症铁沉积炎症“黑洞”分子机制—淋巴细胞-胶质细胞免疫轴

多发性硬化症(MS)是一种慢性中枢神经系统疾病并伴随局灶性炎症相关的白质和灰质脱髓鞘病变。炎症性脱髓鞘急性期发作后，慢性期可呈现不同的病理状态：“慢性活跃期（缓慢扩大的病灶），在这个期间，病灶以缓慢增大的体积和持续的组织丢失为特点；慢性非活跃期则出现髓鞘再生。
根据慢性活跃病灶的部分可分为核心区（明显的轴突损失区域）和边缘炎性区域。在多发性硬化症中存在铁聚集在慢性脱髓鞘病变边缘的活化小胶质细胞/巨噬细胞内，形成顺磁性边缘病变。这种顺磁性边缘病变斑块越多，更容易出现认知和功能障碍。
2021年9月8日美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所DanielS.Reich研究团队在Nature杂志上发表文章揭示了多发性硬化症慢性活跃期顺磁性边缘病变的分子机制。
研究人员通过单细胞核测序技术对多发性硬化症患者不同阶段的病变组织进行测序发现在斑块周围白质89%的细胞为少突胶质细胞，免疫细胞的比例约为6%；而边缘病变组织中的免疫细胞比例降低到60%左右，星形胶质细胞的比例19% ，免疫细胞比例增加达到15% 。
更具体来说，边缘病变组织中的免疫细胞成分中多发性硬化症炎性小胶质细胞（MIMS）约占25% ，单核细胞约占19% ，单核细胞来源和血管周围的巨噬细胞约占8% ，激活的T细胞约占6% 。
多发性硬化症炎性小胶质细胞（MIMS）存在两类：一类主要参与髓鞘吞噬和清除，表达脂质储存和泡沫样细胞（专门针对血管中胆固醇和脂肪的积聚）分化、溶酶体信号通路相关基因的细胞群；一类直接参与炎症反应，高度表达炎性细胞因子基因IL1B和MHCII类蛋白质复合物、补体C1复合物基因的细胞群。
另外一类胶质细胞群为多发性硬化症炎性星形胶质细胞（AIMS），其富集表达脂质、皮质类固醇和创伤反应信号通路。

文章图片
通过基因互作分析发现在整个多发性硬化症相关的基因网络中， MIMS和AIMS形成枢纽，直接与其他免疫细胞和胶质细胞群相连。此外，这两种胶质细胞群的基因调控模块存在高度相关性，并富集表达补体信号通路基因（补体C1q、C3）。
特异性敲除小胶质细胞上的补体C1q ，多发性硬化症动物模型中小胶质细胞总数以及激活的数量均增加。此外， C1q中和抗体能够有效降低多发性硬化症动物模型中C1q的水平，并降低激活的小胶质细胞比例。
总的来说，本文通过单细胞核测序技术解析了多发性硬化症顺磁性边缘性炎症病变的分子特征，并发现补体C1q是调控小胶质细胞活化的关键分子。

文章图片
【参考文献】
【揭秘多发性硬化症铁沉积炎症“黑洞”分子机制—淋巴细胞-胶质细胞免疫轴】文中图片来自参考文献

文章图片