抑郁症的根源并不简单，抗抑郁药原方向可能有错

导语：在诸多研究论文和医学教课书中，将抑郁症病因归咎为大脑中的化学物质（血清素）的失衡。血清素是让我们感受到幸福、快乐的一种重要的神经调节激素，可以镇定情绪、缓解压力和焦虑情绪。由此，几十年以来，以氟西汀为代表旨在提高血清素水平的药物，广泛应用于抑郁症的治疗。然而，抑郁症的病因远非血清素缺乏这么简单。临床研究一再得出结论，血清素在抑郁症中的作用被夸大了，血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症。尽管氟西汀类药物的确缓解了抑郁症症状，但它所依据的“化学失衡”理论在本质上可能是错误的！
抑郁症的血清素假说：源于肺结核治疗副作用
20世纪50年代，医生在用异丙烟肼对肺结核分枝杆菌进行治疗时，发现异丙烟肼治疗肺结核效果并不好，但却给一些患者带来了意想不到的副作用：改善情绪。临床精神病学家和耶鲁大学抑郁症研究项目主任GerardSanacora表示：“患者的肺功能和其他指征都没有好转，但情绪却趋于改善。 ”
这一结果让医生们很是困惑：异丙烟肼如何作用于患者大脑？于是，研究人员开始探索异丙烟肼如何在大鼠和兔子的大脑中发挥作用。最终，他们发现异丙烟肼会阻止动物的身体吸收一种称为“胺”的化合物，其中便包括血清素。这种化合物会在大脑神经细胞之间传递信息，当其浓度较低时，会让人的情绪持续低落。
生物精神病学和精神药理学的先驱之一AlecCoppen在分析情绪障碍患者的电解质样本时，发现抑郁发作过程中电解质平衡具有显著差异。他将色氨酸添加到抗抑郁疗法中，发现了血清素可以增强某些患者的抗抑郁反应的第一个证据。 1960年代后期， Coppen进行了第一个前瞻性双盲试验，结果表明锂对治疗单相和双相抑郁症有显著疗效。他的锂药物试验结果也一直得到重复。随后，抑郁症可能是由大脑中长期缺乏血清素引起的观点广为人知。在之后的数十年间，抑郁症的血清素假说为药物开发和神经科学研究提供了依据。

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图1AlecCoppen（图源：[1]）
抑郁症的血清素假说：颇受质疑的理论
在20世纪80年代后期，人们依据抑郁症的血清素假说，研发出抗抑郁药--选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），来治疗抑郁症、焦虑症、强迫症及神经性厌食症。 SSRI的作用机制是通过抑制突触再摄取泵对血清素的再摄取，增加突触间隙中血清素浓度，从而提高患者情绪。时至今日，抑郁症的血清素假说仍然是抑郁症患者服用SSRI时最常给出的解释。

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图2SSRI作用机理（图源：[2]∣制图：生物探索编辑团队）
但是， 20世纪90年代中期，人们对血清素模型产生了怀疑。一些研究人员注意到， SSRI通常达不到预期，对近30%患者无效，并且没有显著改善锂等老药的性能。 2000年后，很少有专家认为抑郁症仅仅是由于血清素缺乏引起的，但也没有人尝试对证据进行全面评估。直至2022年，英国伦敦大学学院精神病学系研究团队在MolecularPsychiatry上发表的一篇文献综述，对抑郁症主要相关领域进行系统的审查，综合评估抑郁症是否与血清素浓度或活性降低有关。

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图3研究成果（图源：[3]）
由JoannaMoncrieff领导的国际科学家团队筛选了来自六个研究领域的361篇论文，并对其中的17篇进行了仔细评估。研究没有发现令人信服的证据表明较低水平的血清素会导致抑郁症，甚至与抑郁症相关；抑郁症患者的血清素活性似乎并不比正常人低；降低志愿者血清素水平的实验并不总是导致抑郁症；即使研究人员试图将压力视为可能的辅助因素，遗传研究也排除了影响血清素水平的基因与抑郁症之间的任何联系。