AD治疗的“拦路虎”（二）：叛逆的小胶质细胞吞噬功能促进AD的病变

TAM受体酪氨酸激酶（RTKs）为蛋白酪氨酸激酶的一个亚家族，主要由Axl、Tyro3和Mer3个成员组成。 Axl和Mer在巨噬细胞发挥关键的作用：吞噬凋亡细胞和作为Toll样和细胞因子受体信号传导的负反馈抑制作用。
在中枢神经系统中Tyro3主要表达在神经元上， Axl和Mer主要表达在小胶质细细胞上。敲除Axl和Mer后凋亡细胞异常聚集，小胶质细细胞向大脑损伤部位迁移的能力减弱。
2021年4月15日美国索尔克生物研究所的GregLemke研究团队揭示了TAM介导的小胶质细胞吞噬淀粉样斑块。

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AD模型小鼠中小胶质细胞上的Axl表达增加
在AD发病进程中，根据是否与淀粉样斑块相关，小胶质细胞可分为plaque-associatedmicroglia(PAM)和nonplaque-associatedmicroglia(NPAM) 。研究人员发现在AD模型小鼠中小胶质细胞上的Axl表达明显升高，在9月龄的AD小鼠中Axl在PAM上的表达比NPAM多出25倍以上。而Mer蛋白在老年AD小鼠中稍微升高。这就表明TAM信号参与AD疾病发病进程。
TAM的配体Gas6蛋白在野生型小鼠和双敲除Axl、Mer小鼠中几乎不表达，但在AD模型小鼠中淀粉样蛋白斑块相关的Gas6蛋白异常集聚表达。单独敲除Axl或Mer后AD模型小鼠中均不能影响Gas6蛋白这种异常表达，但在双敲除上述两个蛋白后能够完全降低Gas6蛋白的异常表达。
为了进一步弄清楚TAM信号对PAM和NPAM的基因表达特点，他们对18月龄AD模型小鼠进行转录组学分析，将小胶质细胞细分为7个细胞亚群，发现TAM信号并没有影响小胶质细胞基因表达的进化特征，但是抑制TAM信号后疾病状态PAM大多数基因表达上调的效应减弱。这就表明TAM信号调控AD疾病相关的小胶质细胞基因表达，也就是说TAM信号可能通过小胶质细细胞这个桥梁参与AD的发病。
果不其然，研究人员发现在双敲除Axl或Mer的AD模型小鼠中小胶质细胞并不愿意“靠近”淀粉样斑块，更多的处于静息状态，吞噬淀粉样斑块也减少。这表明TAM信号介导小胶质细胞对淀粉样蛋白病变的检测、响应以及吞噬等“一条龙服务” ，进一步明确了TAM信号是通过调控小胶质细胞功能具体参与AD疾病发病。

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TAM介导的小胶质细胞吞噬功能促进淀粉样斑块形成
目前主要认为小胶质细胞吞噬作用是抑制斑块的生长，但TAM信号介导小胶质细胞吞噬作用可能并不是这样的。研究人员发现双敲除Axl或Mer的AD模型小鼠中ThioflavineS标记老年斑的致密核心部分明显减少。
对的，你没有看错，在抑制TAM信号后小胶质细细胞吞噬沉积斑块的能力减弱，但是板块的核心部分却减少。这也就是说TAM信号小胶质细细胞介导的吞噬沉积斑块的功能反而促进斑块的形成。
总的来说，本文发现了TAM信号对于小胶质细胞识别并吞噬清除淀粉样斑块是必需的， TAM介导的小胶质细胞吞噬淀粉样斑块的作用并不是抑制斑块的形成，而是促进斑块的形成。
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