气道粘液高分泌发病机制与呼吸系统疾病——国家儿童医学中心

气道粘液正常情况下分泌，起到保护气道，润湿作用，在上呼吸道分泌物为：涕，下呼吸道分泌物为：痰。正常的分泌物具有一定量及形状，鼻腔及气道黏膜正常的腺体及杯装细胞分泌物是稀薄、无色的，均匀地被纤毛处理，故无鼻涕流出，或者气道内被摆动到咽部产生不自主的吞咽反射。
然而出现疾病状态下，便会出现不同程度的气道粘液高分泌状态，如上呼吸感染相关疾病：感冒、鼻炎-鼻窦炎、过敏性鼻炎、反复上呼吸道感染、上气道咳嗽综合征等病因，下呼吸道相关疾病：反复下呼吸道感染、支气管哮喘、慢阻肺、肺囊纤维化、尘肺等出现气道粘液高分泌状态。

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一、气道粘液高分泌是呼吸系统疾病的重要病理生理特征之一
正常气道黏膜表面覆盖少量粘液，作为呼吸道黏膜的一层保护性屏障，在清除外来有害物质的入侵中起重要作用，保持气道微环境的稳定。气道粘液主要由气道上皮杯状细胞及黏膜下腺体合成的粘蛋白和气道上皮细胞分泌的水分及电解质组成，其中粘蛋白(Mucin ， MUC)是气道粘液主要成分，它的粘弹性和粘附特性起关键作用，是粘液纤毛清除的基础。

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在呼吸系统疾病的发生发展过程中，由于感染、变应原、刺激性气体和香烟烟雾等有害刺激因素的作用，使炎症细胞及释放的多种炎症细胞因子刺激黏膜下腺体增生肥大，常伴有杯状细胞增生/化生， MUC基因表达上调，导致气道粘液分泌亢进，影响粘液的生物物理学特性，表现为粘液的量和粘稠度明显增加。持续过度分泌的粘液滞留于气道，一方面可导致并加重呼吸道气流阻塞，粘液过度分泌与第1秒钟用力呼气容积的下降有关；另一方面持续过度分泌为病原菌在气道定植提供了有利条件，呼吸道疾病患者粘液腺与浆液腺比例增高，溶菌酶、乳铁蛋白等抗菌物质释放减少，导致反复呼吸道感染发生，感染难以控制，感染及其后续炎性效应产物又促进粘液高分泌，从而形成恶性循环。部分患者气道粘液高分泌，粘液纤毛清除功能失调，例如部分儿童慢性湿咳相关病因：原发性纤毛运动障碍综合征、原发性纤毛发育缺陷、原发性纤毛不动障碍综合征、迁延性细菌性支气管炎、迁延性细菌性肺炎等，呼吸肌无力而无力咳嗽，气道痰液的有效清除能减少气道阻塞，改善肺功能及运动耐力，减少急性加重频率。

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二、调节气道粘液高分泌的细胞信号转导途径
气道粘液高分泌是一个复杂的病理过程，多种炎症细胞、炎症介质、细胞因子和相关的细胞信号通路参与杯状细胞增生、MUC合成、粘液分泌的调节。目前研究较多的是肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactoralpha ， TNF-α)介导的信号通路、白细胞介素-1β/环氧化酶-2(Interleukin-1beta/cyclooxygenase-2 ， IL-1β/COX-2)信号通路、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase ， MAPK)通路和表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor ， EGFR)介导的信号通路。

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TNF-α介导的信号通路
TNF-α主要来源于巨噬细胞。在TNF-α介导的信号通路中， TNF-α与分泌细胞的表面受体TNFR1结合并刺激其三聚化，然后迅速募集多种信号蛋白至TNFR1的功能域， TNFR1相关死亡结构域蛋白(TNFR1-associateddeathdomainprotein ， TRADD)充当着支撑作用而与受体相互作用蛋白1(Receptor-interactingprotein1 ， RIP1)和肿瘤坏死因子受体相关因子2(TNF-receptor-associatedfactor2 ， TRAF2)组合成下游信号复合体，通过活化IκB激酶使NF-κB抑制蛋白IκB磷酸化，取消对NF-κB核定位信号的屏蔽，活化的NF-κB随即移入细胞核使MUC基因表达增加，粘液合成增多。