COPD气道粘液高分泌状态机制研究进展――北京至道中医研究院贾晓周 _健康小知识

慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease ， COPD)是一种以持续气流受限为特征的可预防、可治疗的常见病，病情呈进行性进展，肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动能力和生活质量，最终出现肺动脉高压、慢性肺源性心脏病和呼吸衰竭。 COPD发病率、住院率、病死率高，给社会和经济造成了沉重的负担，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位，成为了全球性公共卫生问题。国内外学者对COPD气道粘液高分泌进行了大量的研究，现就其分子机制最新研究进展作一介绍。

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一、气道粘液高分泌是COPD的重要病理生理特征之一
正常气道黏膜表面覆盖少量粘液，作为呼吸道黏膜的一层保护性屏障，在清除外来有害物质的入侵中起重要作用，保持气道微环境的稳定。气道粘液主要由气道上皮杯状细胞及黏膜下腺体合成的粘蛋白和气道上皮细胞分泌的水分及电解质组成，其中粘蛋白(Mucin ， MUC)是气道粘液主要成分，它的粘弹性和粘附特性起关键作用，是粘液纤毛清除的基础。
在COPD的发生发展过程中，由于感染、变应原、刺激性气体和香烟烟雾等有害刺激因素的作用，使炎症细胞及释放的多种炎症细胞因子刺激黏膜下腺体增生肥大，常伴有杯状细胞增生/化生， MUC基因表达上调，导致气道粘液分泌亢进，影响粘液的生物物理学特性，表现为粘液的量和粘稠度明显增加。持续过度分泌的粘液滞留于气道，一方面可导致并加重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降进程，粘液过度分泌与第1秒钟用力呼气容积的下降有关；另一方面持续过度分泌为病原菌在气道定植提供了有利条件，加之COPD患者粘液腺与浆液腺比例增高，溶菌酶、乳铁蛋白等抗菌物质释放减少，导致反复呼吸道感染发生，感染难以控制，感染及其后续炎性效应产物又促进粘液高分泌，从而形成恶性循环。 COPD患者气道粘液高分泌，粘液纤毛清除功能失调，呼吸肌无力而无力咳嗽，远端气道阻塞，明显增加患者的住院率及病死率。气道痰液的有效清除能减少气道阻塞，改善肺功能及运动耐力，减少急性加重频率。目前认为气道粘液高分泌是COPD的重要病理生理特征之一，存在于COPD发生、发展的各个阶段，气道粘液高分泌已成为影响COPD病情及预后独立危险因素。

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二、调节气道粘液高分泌的细胞信号转导途径
COPD气道粘液高分泌是一个复杂的病理过程，多种炎症细胞、炎症介质、细胞因子和相关的细胞信号通路参与杯状细胞增生、MUC合成、粘液分泌的调节。目前研究较多的是肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactoralpha ， TNF-α)介导的信号通路、白细胞介素-1β/环氧化酶-2(Interleukin-1beta/cyclooxygenase-2 ， IL-1β/COX-2)信号通路、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase ， MAPK)通路和表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor ， EGFR)介导的信号通路。
1.TNF-α介导的信号通路
TNF-α主要来源于巨噬细胞。在TNF-α介导的信号通路中， TNF-α与分泌细胞的表面受体TNFR1结合并刺激其三聚化，然后迅速募集多种信号蛋白至TNFR1的功能域， TNFR1相关死亡结构域蛋白(TNFR1-associateddeathdomainprotein ， TRADD)充当着支撑作用而与受体相互作用蛋白1(Receptor-interactingprotein1 ， RIP1)和肿瘤坏死因子受体相关因子2(TNF-receptor-associatedfactor2 ， TRAF2)组合成下游信号复合体，通过活化IκB激酶使NF-κB抑制蛋白IκB磷酸化，取消对NF-κB核定位信号的屏蔽，活化的NF-κB随即移入细胞核使MUC基因表达增加，粘液合成增多。

COPD气道粘液高分泌状态机制研究进展――北京至道中医研究院 贾晓周

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