COPD气道粘液高分泌状态机制研究进展――北京至道中医研究院贾晓周( 二 ) _健康小知识

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2.IL-1β/COX-2信号通路
【COPD气道粘液高分泌状态机制研究进展――北京至道中医研究院贾晓周】IL-1β由单核/巨噬细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等多种细胞产生，但单核/巨噬细胞是其主要来源。 IL-1β与相应的受体IL-1R结合后引起COX-2活性增强， COX-2催化花生四烯酸转换为前列腺素H2 ，在前列腺素E合成酶作用下转化为前列腺素E2 ，后者以一种自分泌的形式通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A(CyclicAMP/proteinkinaseA ， cAMP/PKA)通路来上调MUC基因转录。
3.p38MAPK通路
p38激酶为MAPK家族成员之一，是高度保守脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可被多种炎症信号激活。在四个异构体(α、β、γ、δ)中， p38α在炎症细胞中最丰富。香烟烟雾、脂多糖、紫外线辐射、炎症因子和氧化应激都可激活p38MAPK 。流感嗜血杆菌是COPD的常见致病菌，研究发现不可分型的流感嗜血杆菌可通过TLR2-MyD88依赖p38MAPK通路的激活而上调MUC基因转录，而PI3-K-Akt通路和TGF-β-Smad信号转导通路的激活可干扰p38MAPK而下调MUC基因转录。

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4.EGFR介导的信号通路
慢性炎症可刺激EGFR及其配体增多， EGFR的表达和活化与气道上皮杯状细胞增生、粘液产生呈正相关。募集到气道而活化的中性粒细胞及其分泌产物在EGFR依赖的粘液产生过程中发挥着重要作用。活化的中性粒细胞可分泌TNF-α ， TNF-α能上调气道上皮细胞EGFR的表达而直接刺激粘蛋白合成。中性粒细胞释放的中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophilelastase ， NE)能介导黏膜下腺体细胞和杯状细胞脱颗粒，并能活化膜结合蛋白激酶C ，在TNF-α转换酶作用下pro-EGFR配体裂解，释放出有活性的EGFR配体并与EGFR结合，通过募集生长因子受体结合蛋白2(Growthfactorreceptor-boundprotein2 ， GRB2)使EGFR酷氨酸残基磷酸化，同时募集鸟苷酸释放因子，后者与Ras-GDP结合后，将GDP换成GTP而活化Ras蛋白， Ras-GTP激活Raf-MEK-ERKMAPK级联， MAPK途径能激活核转录因子NF-κB ，使细胞外信号传至细胞核而触发MUC基因转录，这是一种通过配体依赖方式来诱导MUC的合成。此外，活化的中性粒细胞也能释放活性氧，可通过配体依赖和非配体依赖两种方式来诱导粘蛋白合成。可见中性粒细胞、NE、活性氧、EGFR和中性粒细胞凋亡在COPD粘液高分泌过程中起着重要作用。

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总之， COPD气道粘液高分泌发病机制复杂，各因素间相互影响、相互作用，针对单一靶点的治疗往往难以达到理想效果。通过对细胞信号通路进行更深入的研究，有助于发现更多、更有效的治疗靶点。

COPD气道粘液高分泌状态机制研究进展――北京至道中医研究院 贾晓周( 二 )

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