模型|BJC：肝癌或许也可以靠尿检！ Ying-Hsiu|研究|阶段|ctDNA|患者|标

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一[1, 2] ，其预后取决于肿瘤的分期。早期HCC患者可通过切除或肝移植等方式进行治疗，其5年生存率>70% ，而晚期患者5年生存率<10% ，由此可见，早期诊断尤为重要。
目前， HCC筛查普遍认可和使用的生物标志物是血清甲胎蛋白（AFP），然而其敏感性一般（40-60%），尤其是在筛查早期HCC时[1]；且AFP升高还与病毒性肝炎患者的高ALT水平有关[3] 。为了改善早期HCC筛查方法，迫切需要开发更好的生物标志物。
【模型|BJC：肝癌或许也可以靠尿检！】近日，由美国Baruch S. Blumberg 研究所Ying-Hsiu Su领衔的研究团队在 British Journal of Cancer 期刊上发表重要研究成果[4] 。该团队开发了一种基于尿液ctDNA生物标记物的检测组，包括突变的 TP53 ，甲基化的 RASSF1A 和 GSTP1，并与AFP联合建立两阶段模型，用于HCC的检测和筛查。
相比单独使用AFP检测，含尿液ctDNA的两阶段模型检测能将检出病例数提高30% ，巴塞罗那肝癌分期（BCLC）0期HCC的检出率从62%提高到92% ，BCLC A期从40%提高到77% 。因此，基于尿液ctDNA的检测对HCC患者，尤其是低AFP患者具有良好的诊断价值，可作为一种潜在的无创性HCC筛查方法。

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论文首页截图
HCC是一种由多种病因引起的异质性疾病，因此会存在多种基因的改变。前期研究表明，尿液中含有一些低分子量DNA或无细胞DNA[5]；另外HCC等癌症患者尿液中的DNA也具有癌症特异性，如基因突变和异常DNA甲基化等[6] 。
为了确定HCC的潜在尿液DNA标记物，研究人员利用来自慢性肝病、肝硬化或HCC患者的已保存尿液DNA ，对8种标记物进行检测，发现与非HCC（肝炎+肝硬化）患者相比， HCC患者尿液中249位点突变 TP53 、甲基化的 mRASSF1A 和 mGSTP1 水平显著增高，因此将这3个标记物作为ctDNA检测组用于后续分析。

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每个疾病类别中尿液标志物的分布散点图
接下来，研究者开展了一项前瞻性、多中心病例对照式分析，共入组609例患者，包括186例HCC ， 144例肝硬化和279例乙型肝炎，收集其尿液DNA样本（至少1 ng/mL），并对尿液ctDNA检测组进行定量，以分析其筛查HCC的性能。

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研究流程图
首先，研究人员通过构建ROC曲线，分析血清AFP和尿液ctDNA检测组对HCC的筛查性能。结果显示：虽然尿液ctDNA检测组的性能（AUROC为0.7440）不及血清AFP（AUROC为0.8546），但在90%特异性时，血清AFP的诊断临界值为5.8 ng/mL ，明显低于普遍接受的AFP值≥20 ng/mL [7] 。

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血清AFP和尿液ctDNA检测组的ROC
考虑到肝硬化和慢性肝炎患者的AFP通常高于5.8 ng/mL[8] ，研究人员将AFP <20 ng/ml的患者定义为“低AFP” ，进一步分析尿液ctDNA检测组在低AFP患者中的检测性能。
研究人员发现在186例HCC患者中， 98例（53%）为低AFP患者，这一比率与以往研究一致[8] 。另外，当特异性为90%时，在所有HCC患者中， 82例（44.1%）患者尿液ctDNA检测呈阳性；而在低AFP患者中， 48例患者尿液ctDNA阳性。该数据表明尿液ctDNA标记物的检测性能独立于血清AFP 。
HCC患者的AFP和尿液ctDNA检测组分布图