血清|中国领衔的最大规模食管癌研究，发现无创早筛新血清标志物标志物|组织|规模|研究|患者

食管癌是严重危害人类健康的公共卫生难题。全球范围内，因癌去世的患者，每二十位中就有一位是死于食管癌[1]！
食管鳞癌占全世界食管癌病例的80%以上，在东亚和非洲地区尤其高发。其中，在中国，食管鳞癌是发病率第六，死亡率第四的恶性肿瘤[2] 。
食管鳞癌的预后很大程度上取决于确诊时的临床分期，早期食管鳞癌经微创治疗，五年生存率可达90%以上；而中晚期食管鳞癌经手术、放疗和化疗后，五年生存率目前仍不足30%[3] 。因此，食管鳞癌的早期检测在食管癌的防治中极其关键，能为及时干预和有效治疗提供宝贵的时间窗口，显著提升患者预后。
当前，食管鳞癌的早筛有鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）[4]等几种血清标志物，但敏感性和特异性差强人意，都尚不足以作为独立的食管癌诊断生物标志物。因此，迫切需要开发更高效的无创生物标志物，用于食管鳞癌的早期检测。
miRNA是一类长度约为20-25个核苷酸的非编码RNA ，能通过转录干扰或翻译抑制，调节基因表达。由于结构稳定，以及在血清中表达丰度高， miRNA有成为癌症无创生物标志物的潜力[5] ，是当今挖掘食管鳞癌血清标志物的研究热点。
近日，中国国家癌症中心的刘芝华教授联合美国、日本和南非的科学家，在国际顶级医学期刊 Molecular Cancer 上，发表了食管鳞癌miRNA血清标志物的重要研究成果[6] 。

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论文首页截图
他们通过生信分析，挖掘和鉴定出食管鳞癌的八种血清高表达miRNA ，并以此构建诊断模型，在几项大型、独立、多种族、多中心的回顾性和前瞻性队列中，证明该miRNA组合对食管鳞癌具有明显优于传统血清标志物的卓越诊断性能，而且经济便捷，具有强大的临床应用价值。
这个设计精巧的研究分为五个步骤，分别是：miRNA的数据挖掘鉴定、组织表达验证、血清表达验证，以及诊断模型的回顾性队列验证和前瞻性队列评估。研究样本来自中国、日本和南非的医院，一共约1800份来自食管鳞癌组织和癌旁正常组织，以及食管鳞癌患者和健康对照血清的临床样本。

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研究流程
研究伊始，刘芝华教授团队首先选定TCGA和GEO数据库的三个独立的食管鳞癌miRNA表达谱数据集，进行生物信息学分析，挖掘出18个在食管鳞癌组织中高表达的miRNA 。
随后，他们在线鉴定了这18个候选miRNA对食管鳞癌的诊断性能。结果显示，在原来的三个食管鳞癌数据集中，候选miRNA的AUC都超过0.98 ，表现出优异的诊断潜力。此外， miRNA调控网络在线分析显示，候选miRNA的靶基因在癌症相关的信号通路中明显富集。

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图A-C分别为miRNA在三个数据集的表达火山图，图D为候选miRNA的筛选流程
接着，研究人员对这18个候选miRNA进行了线下的组织表达验证。结果证实，相比于在癌旁正常组织，这18个候选miRNA在食管鳞癌组织中的表达的确显著上调。
既然研究的目的是开发食管鳞癌的一种无创液体活检标志物，而非有创的组织活检标志物。那么，这些在食管鳞癌组织中高表达的候选miRNA ，有多少也是在患者的血清中高表达，从而能够转化为液体活检标志物？
为了评估这18个候选miRNA的转化潜力，研究人员在食管鳞癌患者和健康对照人群中，对它们在血清中的表达水平进行了检测。结果显示，这18个miRNA中，有8个（miR-103、miR-106b、miR-151、miR-17、miR-181a、miR-21、miR-25和miR-93）在食管鳞癌患者的血清中表达明显增多。