深度综述：治疗“三高”、脂肪肝等常见病，寡核苷酸疗法的重要进展 ▎药明康德内容团队编辑近年

▎药明康德内容团队编辑
近年来，开发沉默RNA表达的寡核苷酸疗法治疗代谢疾病正在成为一个新药研发热点。寡核苷酸设计和合成化学方面的优化，与高度特异性和有效的递送技术平台相结合，让寡核苷酸成为一种新药物类型。目前已经有5款寡核苷酸疗法获批上市，治疗罕见和常见肝脏驱动的代谢疾病。更多在研疗法处于临床开发阶段。近日， NatureReviewsDrugDiscovery上的一篇综述对这一领域的最新进展进行了盘点。作者同时对寡核苷酸疗法未来发展的机会做出了展望。

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寡核苷酸疗法在代谢疾病中的应用方式
目前，多款小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）疗法已经获得FDA的批准上市，它们可以通过不同机制导致mRNA的降解。 siRNA和ASO可以通过几种应用方式对代谢疾病产生有益作用。
概念上最显而易见的应用是抑制导致疾病的致病蛋白的产生。这些蛋白可能因为功能获得性突变，导致活性或特异性异常，或者出现蛋白聚集。 ASO/RNAi可以特异性靶向产生突变的等位基因，如果基因突变出现在非必需基因上，它们也可以同时靶向产生突变和野生型的等位基因。治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的siRNA疗法就体现了这一策略。它们可以降低野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。
ASO和siRNA的另一种应用方式是靶向代谢或信号传导通路中的关键成分，从而影响细胞的应激反应。这种情况下，疾病通路通常由于环境或遗传压力而上调，导致疾病表型。沉默高度活跃信号通路的关键成分，可以调节应激反应，影响疾病表型。比如，异常蛋白血症（dysproteinaemias）患者的PCSK9受体合成增加，这可能导致高胆固醇血症。沉默PCSK9的表达，可以下调过度活跃的信号通路，降低血浆中的胆固醇水平。
ASO和siRNA还可以通过干扰反馈信号通路，以及对代谢通路重编程，达到治疗代谢疾病的效果。

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▲ASO和RNAi疗法在代谢疾病中的应用模式（图片来源：参考资料[1]）
治疗慢性代谢疾病的潜在靶点
对代谢功能异常的研究已经发现了许多有希望的药物靶点。这篇综述盘点了获批和临床期在研寡核苷酸疗法靶向的靶点。
血脂异常和心血管疾病
根据世界卫生组织的估计，动脉粥样硬化心血管疾病是全球导致死亡的首要原因之一。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的变化是心血管疾病事件的主要风险因子，其它风险因子包括甘油三酯富集脂蛋白水平过高，脂蛋白（a）水平过高以及高血压。在降低这些风险因子方面，目前寡核苷酸疗法针对的靶点包括：
PCSK9
PCSK9是降低LDL-C的新兴靶点。它通过降解LDL受体，提高血液中LDL-C的水平。抑制PCSK9与LDL受体的相互作用或降低PCSK9水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，从而将更多LDL-C从血液中清除，降低血液中的LDL-C水平。靶向PCSK9的抗体疗法和RNAi疗法已经获得批准上市。靶向PCSK9的ASO疗法也已经进入2期临床试验。

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▲PCSK9靶向疗法的作用机理（图片来源：参考资料[1]）
APOC3
APOC3蛋白在调节脂类代谢方面起到重要的作用，它能够抑制肝细胞清除富含甘油三酯（TG）的脂蛋白颗粒，导致血液中的甘油三酯水平和极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ， “好”胆固醇）水平降低。