相关|J Endocrinol Invest | 2型糖尿病和糖尿病肾病患者的尿定量蛋白质组学( 二 ) 尿液|因子|补体蛋白|进展|基线

5.补体蛋白与终末期肾病(ESRD)的风险相关性
利用Cox比例风险模型预测进展为ESRD的风险，通过单变量和多变量Cox比例风险分析确定了较高丰度的尿蛋白CFAH和较低丰度的尿蛋白DAF与 T2DM-DN患者进展为ESRD的较高风险显著相关（图4 a-d）。此外，较高水平的尿补体C2和C3与ESRD进展的较高风险显著相关，表明凝集素和经典补体途径一定程度的活性可能与T2DM-DN患者较低的肾脏存活率有关。
根据临床和病理参数和尿补体蛋白CFAH或DAF预测ESRD的受试者工作特征曲线如图5所示。尿液中CFAH和DAF丰度的AUC大于eGFR和蛋白尿(图5a) ，此外，尿中CFAH和DAF丰度的AUC均大于任何病理参数(图5b) ，包含CFAH或DAF的模型比只有临床参数(eGFR和蛋白尿)或只有病理参数(RPS分类、IFTA、间质炎症、动脉硬化和动脉透明化)的模型具有更大的AUC(图5c, d) 。

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图3 补体蛋白与糖尿病肾损伤指标的相关系数矩阵。 (a) 尿补体蛋白与糖尿病肾损伤基线参数之间的相关系数矩阵；(b) 随访期间尿补体蛋白与eGFR年下降之间的相关系数矩阵。 (c)尿补体蛋白与DN病理参数之间的相关系数矩阵。

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图4 尿补体蛋白与T2DM-DN患者进展为ESRD的风险。 (a) 单变量Cox比例风险模型；(b , c) 两个多变量Cox比例风险模型；( d ) 第三个多变量Cox比例风险模型包括在第二个多变量模型中与ESRD显著相关的所有蛋白质。
CFAH是一种丰富的血清糖蛋白，是替代途径最重要的循环调节剂之一。它在肝脏中组成型表达，并由内皮细胞、上皮细胞和足细胞局部表达。临床研究表明CFAH多态性与糖尿病患者的不良临床结果之间存在关联。实验研究表明，在没有CFAH的情况下，血浆中补体替代途径的自发激活会导致补体C3的消耗、继发性血浆C3缺乏以及 C3 沿肾小球基底膜的大量积累。
DAF是一种糖磷脂酰肌醇锚定蛋白，在足细胞和上皮肾小管细胞上均有表达，可C3和C5转化酶。在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾小球硬化中，足细胞特异性DAF 缺乏会激活C3a/C3aR信号，导致肌动蛋白细胞骨架重排和足细胞损伤。链脲佐菌素诱导的糖尿病动物模型显示足细胞膜上 DAF 裂解增加，导致肾组织和尿液中DAF水平降低。结合此研究， DN中较低丰度的尿DAF与较高的ESRD风险之间的关联表明DAF对肾脏疾病进展具有重要的保护作用。
结论
【相关|J Endocrinol Invest | 2型糖尿病和糖尿病肾病患者的尿定量蛋白质组学】研究证明T2DM-DN患者补体系统过度激活，表现为补体蛋白尿排泄异常。尿蛋白CFAH的较高丰度和DAF的较低丰度与进展为ESRD较高的风险密切相关。这些结果表明，补体途径的过度激活可能与进展为ESRD的更高风险有关。因此，治疗性靶向补体途径可以缓解DN的进展。
文章链接：https://doi.org/10.1007/s40618-021-01596-3.
参考文献：
Zhao, L., Zhang, Y., Liu, F. et al. Urinary complement proteins and risk of end-stage renal disease: quantitative urinary proteomics in patients with type 2 diabetes and biopsy-proven diabetic nephropathy[J]. J Endocrinol Invest, 2021, 44: 2709-2723.