JCI：一名肺癌患者竟然出现四种耐药机制，KRAS真是难对付…… _健康小知识

KRAS有“最强癌基因”之称。
KRASG12C是驱动肿瘤发生发展的重要机制之一，这个突变会导致KRASGTP酶活性缺陷，从而提高细胞内活性GTP结合态的丰度，通过RAF/MEK/ERK/MAPK等下游效应通路促进肿瘤细胞的增殖和生长[1] 。
在很长的一段时间里， KRAS都被认为是“不可成药靶点” ，直到Sotorasib（AMG510）的出现。 2021年5月，全球第一个KRAS突变靶向药Sotorasib被美国FDA批准上市，它对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效率约为32.2% ，中位无进展生存期为为6.3月[2] 。
【JCI：一名肺癌患者竟然出现四种耐药机制，KRAS真是难对付……】虽然Sotorasib临床试验的结果令人鼓舞，但是获得性耐药限制了其长期的治疗效果，影响患者长期生存率[3] 。在过去的半年之内， Dana-Farber癌症研究所的团队[3]和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的团队[4]分别报道了KRAS靶向治疗耐药的机制。
但这似乎不是KRAS的全部手段。
近日，由北卡大学教堂山分校ChadV.Pecot教授领导的研究团队，在著名期刊《临床研究杂志》（JCI）上发表了一项重要研究成果[5] 。
他们深入分析了一例对Sotorasib获得性耐药的KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤样本，发现获得性耐药的产生涉及多重机制，包括KRAS介导的信号转导重激活、代谢重编程、上皮-间充质转化（EMT）以及肿瘤微环境的变化等。
总的来说，这个研究为深入理解KRASG12C抑制剂耐药机制，及寻找克服肿瘤耐药潜在途径提供了重要参考依据。

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论文首页截图
接下来，我们就一起来看看Pecot团队这个研究有怎样的玄机。
这是一名77岁的男性KRASG12C突变NSCLC患者，癌症已经全身多处转移。他接受了PD-1治疗后，开始使用Sotorasib（960毫克，每天两次）进行治疗。一开始治疗效果很好，服药7周后的全身各处的肿瘤尺寸缩小了约35% ，然而到了第13周一些部位的病变出现进展，直至第17周因疾病快速进展而停药，最终这名患者很快就因肿瘤进展去世。

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患者服用Sotorasib后随着时间推移全身各处肿瘤大小变化
为了对肿瘤获得性耐药的机制进行深入分析，研究人员对患者服药前后全身16处肿瘤样本及8处匹配的正常样本（距肿瘤>1cm）进行RNA测序和全外显子测序。

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对患者服药前后肿瘤组织及匹配的正常组织进行RNA测序和全外显子测序
通过对治疗前后肿瘤样本的转录本进行分析发现，与服药前相比，服药后肿瘤样本中有950个基因表达差异明显（倍数变化>1.5 ， Padj
在使用基因集变异分析（GSVA）对MSigDB致癌基因和Hallmark癌基因集进行评分后，分别发现服药后肿瘤样本具有表达显著不同的38个致癌基因集和9个Hallmark癌基因集。

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服药后肿瘤样本具有表达显著不同的38个致癌基因集和9个Hallmark癌基因集
致癌基因集显示几乎所有Sotorasib治疗后的样本都显示出MAPK信号通路、AKT/mTOR信号通路的显著激活，以及涉及转录辅助激活因子YAP1通路的显著上调。
9个Hallmark癌基因集中有2个下调的细胞周期基因集（G2/M检查点和E2F靶点，与肿瘤细胞增殖失调相一致），其他7组为上调的基因集，包括Hedgehog、Notch和Wnt/β-catenin信号通路的激活，以及EMT和肿瘤血管生成相关信号的激活。此外，研究人员还发现，服药后肿瘤代谢途径也发生改变，如脂肪酸代谢显著增强。