肺癌脑转移为何对奥希替尼耐药？答案在这里 _健康小知识

肺癌是当今世界最主要的致死肿瘤疾病，约50%的患者存在EGFR基因突变[1,2] 。这部分患者初次接受第一代和第二代靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有较好的应答，但不尽人意的是，约50%的患者在治疗9-14个月后会发生耐药[3,4] 。
第三代EGFRTKI药物osimertinib的出现将患者的中位无病生存期延长至18.9个月，然而，遗憾的是，已有研究表明， 20%的患者会出现中枢神经系统肿瘤转移，并最终影响患者的生活质量，甚至缩短生存期[5,6] 。因此，阐明使用osimertinib后患者出现中枢神经系统转移复发的机制，就显得至关重要。
近期，由来自哥伦比亚大学的AnupKumarBiswas和SwarnaliAcharyya率领的研究团队，利用免疫缺陷小鼠模拟osimertinib治疗后肺癌脑转移，发现脑部转移的肺癌细胞高表达S100A9 ，并通过ALDH1A1-RA轴促进细胞存活。他们还证实，敲低相关基因的表达或使用RAR抑制剂均可有效抑制osimertinib耐受性肺癌细胞在脑部的生长[7] 。
这一重要研究结果近期发表于著名期刊CancerDiscovery上。

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论文首页截图
接下来，咱们就一起来看看Biswas团队是如何开展这项研究的。
Biswas团队首先利用含EGFR第19号外显子缺失的人肺癌细胞系PC9-BrM3构建免疫缺陷小鼠脑转移模型，尽管osimertinib治疗能够有效延长无脑转移生存期，但所有小鼠终究难逃脑转移甚至死亡的厄运，这与临床患者经治疗后出现的情况是一致的。

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osimertinib治疗237天后肺癌细胞脑转移（左图）；
osimertinib治疗后小鼠无脑转移生存期（右图）
为探索其中原因， Biswas团队分离出上述经osimertinib治疗的小鼠脑部转移肿瘤细胞（PC9-Tr-BrM），并注射到新一批小鼠体内，随后用osimertinib治疗。结果他们发现，与注射PC9-BrM的小鼠相比， osimertinib治疗反而会加快PC9-Tr-BrM小鼠的脑部肿瘤进展。这说明， osimertinib对于已转移至脑部并出现耐药的肺癌细胞束手无策。
为探究机制， Biswas团队对PC9-BrM和PC9-Tr-BrM细胞进行了定量质谱和转录组学分析，结果显示S100A8和S100A9在PC9-Tr-BrM细胞中高水平表达。进一步的功能实验表明，高表达S100A9的肺癌细胞具备更强的脑转移能力，初步表明了S100A9是促进EGFR突变肺癌细胞脑转移的“反派头目”身份。

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脑转移肺癌细胞（Tr-BrM）和肺癌细胞（BrM）的S100A9表达（左图）；敲低S100A9的肺癌细胞与对照细胞注射于小鼠后脑部荧光检测（右图）
为进一步探究S100A9的角色， Biswas团队先分选出高表达和低表达S100A9的肺癌细胞，然后将这些细胞分别注射给不同的小鼠。结果显示，注射高表达S100A9肺癌细胞的小鼠出现更严重的脑部转移现象，坐实了S100A9的“始作俑者”身份，同时提示osimertinib治疗过程中，高表达S100A9的肺癌细胞可以存活下来并为脑部转移做准备。
【肺癌脑转移为何对奥希替尼耐药？答案在这里】为了探索S100A9是如何影响肺癌细胞存活增殖的， Biswas团队敲低了肺癌细胞中S100A9的表达，并将其与对照细胞进行RNA测序分析。结果显示，低表达S100A9的细胞中ALDH1A1表达也显著降低。随后，他们证实S100A9是通过上调ALDH1A1的表达，进而促进肺癌细胞的存活和脑转移。
基于上述测序结果，他们还发现S100A9能够促进维A酸（RA）代谢通路的激活，且RA通路重要酶分子ALDH1A1参与S100A9依赖的肺癌细胞脑转移。因此他们认为， RA通路激活可能是促进osimertinib治疗后脑转移肿瘤细胞增殖的重要因素。随后，他们利用RA受体（RAR）抑制剂AGN-194310验证了上述假设。