特征|《自然》：李明团队发现肿瘤中隐藏着抗癌“扫地僧”，一种新型强效抗肿瘤T细胞诞生！抗癌|信号|李明|组织|研究|肿瘤

我们都知道，杀伤性T细胞，也就是CD8+T细胞是抗击肿瘤的主力军，但是很多肿瘤浸润的CD8+T细胞处于耗竭状态，表达抑制性受体，比如PD-1 。虽然包括PD-1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂已经在多种癌症中取得了成功，但仍有部分患者无法获益，这也说明，我们对癌症和免疫系统的探索还有很大的可进步的空间。
在今天的《自然》杂志上，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的免疫学家李明的团队发表了新的研究成果[1] 。

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【特征|《自然》：李明团队发现肿瘤中隐藏着抗癌“扫地僧”，一种新型强效抗肿瘤T细胞诞生！】论文首页
2016年时，李明博士团队首次发现了ILTCK这种新型T细胞的存在[2] ，它们的特征为高表达NK1.1、CD49a和CD103 ，与自然杀伤（NK）细胞、T细胞和不变NKT细胞具有不同的基因表达特征。初步小鼠实验显示， ILTCK能够参与抗肿瘤反应，它们的产生依赖于细胞因子IL-15 。不过， ILTCK从何而来？它们如何抗肿瘤？这些问题当时还都不清楚。
在这次的研究中，研究人员确认， ILTCK在乳腺癌小鼠和人类结直肠癌的肿瘤组织中均存在，表明它们是一类进化上保守的肿瘤免疫细胞。
研究人员对乳腺癌小鼠肿瘤组织中的CD45+TCR （T细胞受体）+CD8α+细胞进行了单细胞RNA测序，共鉴定出了5类不同的T细胞，其中第三类（C3）高表达 Gzmb 、 Klrb1c （编码NK1.1）和 Fcer1g，正代表了ILTCK 。其余几类中，有高表达幼稚T细胞标志物，如 Il7r 和 Tcf7 的，可能包含了最近被激活的T细胞（C1），还有高表达 Mki67 和 Top2a 的正处于增殖状态的T细胞（C5）。

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5类T细胞的基因表达特征
从分化轨迹上来看， ILTCK不符合从激活到耗竭的传统T细胞分化途径，因此，要么ILTCK是由C1类细胞通过独特的分化途径产生的，要么C1类细胞根本就不是ILTCK的祖细胞。
进一步的分析显示， ILTCK在次级淋巴器官中的激活不依赖于树突状细胞，与传统CD8+T细胞有不同的“本体” 。在肿瘤中，表达ILTCK源性αβTCR的胸腺细胞持续且特异性地产生NK1.1+ILTCK ，而不产生PD-1+T细胞。
这表明，NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞代表了两种相互排斥的细胞分化命运，由胸腺细胞以TCR特异性依赖的方式产生。它们没有共同的TCR对，两者不是由共同的祖细胞分化而来。

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NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞不同的分化命运
为了更深入地了解ILTCK谱系的特征，研究人员将肿瘤浸润的NK1.1+ILTCK和PD-1+T细胞与其各自的胸腺祖细胞进行了比较。他们发现，ILTCK祖细胞 Lat 和 Cd2 的表达减少可能抑制TCR信号传导，使得成熟的ILTCK不太容易耗竭。编码很多NK受体和信号分子的基因在ILTCK祖细胞中表达增加，在成熟的ILTCK中也仍然保持。
无论是小鼠肿瘤模型还是结直肠癌患者的肿瘤组织，研究人员都发现了 Fcer1g 稳定的差异化表达，它可以作为一个进化上保守的ILTCK谱系标志物，不受ILTCK激活状态的影响。
和此前的研究一致，ILTCK的产生非常依赖促炎细胞因子IL-15 ，它的水平与IL-15呈正相关关系，在无法产生IL-15的小鼠中，也几乎检测不到ILTCK胸腺祖细胞。