直击靶心：一文厘清GLP-1RA对胰岛素抵抗的作用( 二 )

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图3.根据HOMA-IR五分位分组的血脂和血压变化
胰岛素抵抗还是心血管疾病的独立预测因子。一项前瞻性队列研究纳入1326例T2DM患者，随访4.5年。多元逻辑回归分析发现， HOMA-IR每升高1单位，心血管事件风险增加56%（图4）[4] 。

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图4.随着HOMA-IR升高，心血管疾病及事件风险增加
改善胰岛素抵抗还可降低心梗风险。一项使用NHANES数据创建的模拟美国年轻人的模型显示，改善胰岛素抵抗至正常水平，可降低42%的心梗发生风险，是影响心梗发生风险最重要的因素[5] 。

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胰岛素抵抗的发生机制

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胰岛素抵抗被认为由能量过剩引发，是机体的一种代偿机制。胰岛素的主要作用是刺激合成代谢，抑制分解代谢。当机体储存过多能量而超重或肥胖时，胰岛素抵抗使胰岛素不能发挥正常效应，脂肪合成受限，尿糖出现以排泄多余的能量，最终使机体在过度摄入食物与体重增长之间达到平衡[1] 。
对于能量过剩诱发胰岛素抵抗的具体机制，目前认为与脂肪细胞的增生和肥大有关，而脂肪细胞肥大是应对能量过剩的主要形式。当脂质超过脂肪细胞的储存能力而溢出时，血中游离脂肪酸水平升高，吸引巨噬细胞吞噬引发炎症，进一步导致脂肪组织纤维化、脂质储存能力进一步降低，最终导致细胞因子和游离脂肪酸水平升高，脂联素水平下降。
游离脂肪酸、细胞因子和脂联素在细胞内通过多种途径影响胰岛素下游信号通路，促进胰岛素抵抗。其中，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）在胰岛素的下游信号通路中发挥重要作用。胰岛素和受体结合后，经过一系列信号转导， GLUT4从胞内转位到细胞膜上，发挥糖转运作用。
游离脂肪酸增加导致其他脂质水平增加，其中包括神经酰胺和二酰甘油（DAG），神经酰胺在线粒体中积累可触发线粒体功能障碍，抑制GLUT-4转位；DAG也可能直接影响胰岛素受体下游信号通路。某些细胞因子可能通过抑制胰岛素受体底物，进而影响胰岛素下游信号通路。脂联素可刺激GLUT-4转位，同时抑制神经酰胺产生，其水平下降也会影响胰岛素下游信号通路（图5）。

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【直击靶心：一文厘清GLP-1RA对胰岛素抵抗的作用】图5.游离脂肪酸、细胞因子和脂联素通过多种途径影响胰岛素下游信号通路