直击靶心：一文厘清GLP-1RA对胰岛素抵抗的作用

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编者按

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胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病（T2DM）的一大发病核心，也与多种代谢异常相关，是心血管疾病的一个重要预测因子。研究发现，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对胰岛素抵抗发病机制的各个环节均有作用，可改善机体胰岛素抵抗。

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胰岛素抵抗的定义和评估

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《胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见》指出，当胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出，则称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降[1] 。
胰岛素敏感性的检测方法繁多，可分为基于动态试验和静态试验两大类。动态试验包括高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（HEC）、胰岛素抑制试验、基于口服葡萄糖耐量试验的指数（Matsuda指数、Stumvoll指数、Gutt指数）等。静态试验包括稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性检测指数等[2] 。

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1、HEC
HEC是公认的评估胰岛素抵抗的金标准。其基本原理是：空腹状态下葡萄糖的产生率与利用率相等，给予大剂量外源性胰岛素可完全抑制肝脏葡萄糖输出，同时输注葡萄糖，使血糖稳定在4.4~5.0mmol/L ，此时外源性葡萄糖的输注速率（GIR）等于外周组织的葡萄糖利用率，以此反映外周组织的胰岛素抵抗情况（图1）。 GIR越大，表明机体对外源性胰岛素的敏感性越好；GIR越小，提示胰岛素抵抗越严重。但是， HEC昂贵费时，需要配套设备和专业技术人员，仅限于小样本人群的科研应用。

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图1.HEC的基本原理

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2、HOMA-IR
HOMA-IR是间接检测胰岛素敏感性的方法，通过空腹胰岛素和空腹葡萄糖水平反映胰岛素敏感性（图2），数值越大，胰岛素抵抗越严重。 HOMA-IR操作简单，价格便宜，但由于使用空腹血糖和空腹胰岛素计算，而空腹血糖主要由肝糖输出决定，故HOMA-IR主要反映肝脏胰岛素敏感性。

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图2.HOMA-IR的计算公式
简言之，衡量胰岛素敏感性的指标有多种，每种方法各有利弊，医学工作者在临床和科研工作中应根据实际需求选择评估方法。

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胰岛素抵抗对代谢的影响

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胰岛素对血糖的调控主要包括两方面：第一，促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖；第二，抑制肝脏的糖原分解及糖异生[1] 。当发生胰岛素抵抗时，如果胰岛能够产生足够的胰岛素进行代偿，血糖可以维持正常水平；但随着疾病进展，胰岛功能不足以弥补胰岛素抵抗，血糖就会增高，并逐渐发展为T2DM 。因此，胰岛素抵抗是T2DM发病的核心。
除了升高血糖，胰岛素抵抗还与多种代谢异常密切相关。一项对2569例非糖尿病受试者长达8年随访的前瞻性队列研究显示，在校正年龄、性别、种族后，随着基线HOMA-IR五分位水平升高，血清甘油三酯、收缩压、舒张压水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低（图3）[3] 。这提示，胰岛素抵抗越重，代谢指标越差。