华法林百年史( 二 ) _健康小知识

在当时，已有很多抗凝药物在临床中应用，肝素由于需要肠外注射不利于长期使用，而双香豆素起效较慢，而华法林通过口服也能保持良好的药物活性、有较高水溶性、药效可由维生素K抵消的优点突出。远藤实验室将华法林调整为更适合人体的药物，并命名为香豆素（Coumadin）。 1954年，华法林被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在人体使用并上市，华法林的名字改为了香豆素，从而与人们熟知的灭鼠药的名字相区别。
1955年，美国总统艾森豪威尔突发心肌梗死，通过华法林治疗，艾森豪威尔顺利康复，也得以在1956在竞选中获胜，继续蝉联美国总统。在“对美国总统有效的药物肯定也对每个人有效”观念下，华法林迅速流行，越来越多人看到了华法林应用的前景。但即使华法林在医学中的抗凝作用应用广泛，华法林通过抑制维生素K进行抗凝的作用机制仍未揭晓——直至1978年。

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1978年，约翰·萨蒂（JohnW.Suttie）和同事通过抑制相关酶活性发现， γ-谷氨酰羧化酶需要维生素K作为辅酶才能对含谷氨酸残基的凝血因子前体II,VII,IX,X进行γ-羧化作用，而华法林能够抑制肝脏中维生素K环氧化物还原酶的功能，使维生素K无法循环利用，使得其有效含量不断降低，导致越来越多的凝血因子因无法羧化而停留在了无凝血活性的前体状态，最终引发了凝血障碍。
20世纪80年代，世界卫生组织制定了国际标准化比值（INR），比较患者血液凝固的时间与正常人体血液凝固时间，从而控制口服抗凝药物的用量，进一步规范了华法林的使用。目前，华法林广泛应用于血栓栓塞性疾病的防控，只需口服就能为患有房颤或风湿性心瓣膜病的中老年人的健康保驾护航，这也使得华法林成为目前应用最为广泛的抗凝药物。
【华法林百年史】五、“后华法林时代”的到来
虽然华法林得到广泛应用，这种药物仍存在弊端——易与多种药物或食物相互作用、个体差异性大、需要频繁验血从而监测INR来调整剂量。所以，越来越多的研究者正在寻找华法林的替代药物，近几年来研发出的新型抗凝药物已经上市，我们已然逐步进入了“后华发林时代” 。而新型抗凝药物之中具有代表性的便是达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等药物，它们通过抑制凝血酶的功能起到抗凝作用，改进华法林的缺点。但如果想服用价格较为低廉的抗凝药物，或是在二尖瓣狭窄换瓣手术等手术的术后，华法林仍然是独一无二的抗凝选择。

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六、小结
一种牲畜患的疾病带来了新型的灭鼠药，而从灭鼠药之中诞生的又是抗凝血的救命药。如果绝望的牧民放弃了努力，不愿在风雪之中前往林克所在的研究所，如果林克在数年的研究之中选择了放弃，华法林的出现必然又会经历更多波折，甚至美国总统艾森豪威尔也无法得到华法林有效的治疗——这不断在说明宏大的历史背后是无数个体偶然的发现、坚定的决心、不倦的探索。正应如此，我们更应去发现、去联系，勇于探索、永不言弃，唯有如此我们才能在历史之中留下我们自己的足迹。
参考文献
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2.Lim,G.Warfarin:fromratpoisontoclinicaluse.NatRevCardiol(2017).https://doi.org/10.1038/nrcardio.2017.172
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4.张路,华法林的发现史:从灭鼠药到救命药,协和医学杂志,2018年3月